基于海马亚区影像组学特征的可解释机器学习模型用于带状疱疹相关性疼痛分期分类

《Brain Research Bulletin》：Interpretable Machine Learning Model Based on Radiomic Features of Hippocampal Subfields for Classifying Zoster-associated Pain

　　

： 带状疱疹相关性疼痛（zoster-associated pain, ZAP）包括急性疼痛和带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia, PHN），后者是一种典型的慢性神经病理性疼痛综合征，严重影响患者生活质量并造成巨大的社会经济负担。海马作为参与疼痛情绪处理和疼痛慢性化过程的关键边缘系统结构，其在ZAP中的微结构改变尚缺乏深入研究。本研究旨在探索基于海马亚区影像组学特征的机器学习模型能否有效分类ZAP患者并揭示潜在的中央机制。 研究人员回顾性纳入28例PHN患者、25例带状疱疹（herpes zoster, HZ）患者及21例健康对照（healthy controls, HCs），基于高分辨率T1加权结构磁共振成像，利用VolBrain平台的HIPS模块自动分割双侧五个海马亚区（CA1、CA2-3、CA4-DG、SR-SL-SM和subiculum），采用PyRadiomics提取每例受试者共1070个影像组学特征。通过方差分析（ANOVA）进行特征选择，并依据事件每变量（events per variable, EPV）原则限制特征数量，采用五种机器学习分类器（线性判别分析、L1/L2惩罚逻辑回归、线性支持向量机、随机森林）构建分类模型，以留一法交叉验证（leave-one-out cross-validation, LOO-CV）评估模型性能，并利用SHapley Additive exPlanations（SHAP）进行模型可解释性分析。 研究结果显示，在区分ZAP患者与HCs的任务中，线性支持向量机模型取得最优性能，测试集曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.740；在区分PHN与HZ的任务中，L1惩罚逻辑回归模型表现最佳，测试集AUC达0.799。相比之下，基于海马及亚区相对体积的模型在两个分类任务中均接近随机水平（AUC分别为0.536和0.509）。SHAP分析揭示右侧CA4-DG亚区的GLSZM SmallAreaEmphasis特征为最重要的预测因子（平均|SHAP|=0.5728），其次为左侧SR-SL-SM亚区的GLCM ClusterShade特征（平均|SHAP|=0.2554）。关键影像组学特征在组间均存在显著差异（P<0.001），且右侧CA4-DG的SmallAreaEmphasis（r=0.475, P<0.001）和SizeZoneNonUniformityNormalized（r=0.460, P<0.001）与病程呈显著正相关，左侧SR-SL-SM的ClusterShade与病程呈显著负相关（r=-0.447, P<0.001）。 本研究证实基于海马亚区影像组学特征的机器学习模型能够有效分类ZAP的不同临床阶段，其判别能力显著优于传统体积测量方法。右侧CA4-DG亚区的影像组学特征可能作为反映疾病慢性化的有效神经影像生物标志物，为ZAP的早期风险分层和临床干预提供潜在工具。

论文解读

一、研究背景与问题

带状疱疹（herpes zoster, HZ）是由水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus, VZV）引起的神经皮肤疾病，多数患者在病程中经历剧烈疼痛。带状疱疹相关性疼痛（zoster-associated pain, ZAP）涵盖急性疼痛和带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia, PHN），后者为皮疹消退后持续超过一个月的典型慢性神经病理性疼痛综合征，是HZ最常见且最致残的后遗症。PHN患者经历持续数月乃至数年的慢性疼痛，严重影响身体、社交和心理健康，并给医疗系统带来沉重负担。PHN的发病机制涉及外周和中枢神经系统双重机制，但至今尚未完全阐明，制约了临床干预的有效性。因此，识别与ZAP脑部改变相关的神经影像生物标志物，对于理解HZ向PHN进展的潜在中枢机制、早期诊断、靶向干预和预后预测具有重要意义。

既往基于体素形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）的研究关于ZAP患者海马改变的结果并不一致。Cao等人报道PHN患者右侧海马灰质体积显著减小，而Liu等人未发现PHN与HZ患者间海马灰质体积存在显著差异。另有研究发现进展为PHN的急性/亚急性带状疱疹神经痛患者双侧海马灰质体积增大，提示海马体积增加可能是慢性化的潜在危险因素。然而，这些宏观体积测量往往反映神经退行性变的累积性和晚期后果，对可能先于明显形态改变的早期微结构改变不敏感。此外，鉴于海马各亚区功能角色各异，将海马作为单一整体可能掩盖亚区特异性的改变。

影像组学（radiomics）通过量化反映组织纹理和潜在组织学特征的高维特征，可提取传统影像学无法揭示的"隐藏"神经影像生物标志物。与机器学习（machine learning, ML）整合后，可构建用于准确诊断、预后评估和治疗反应预测的模型。影像组学机器学习模型已在纤维肌痛和慢性腰背痛等慢性疼痛疾病的客观诊断中显示出良好前景。近期一项研究从背根神经节（dorsal root ganglia, DRG）提取MRI影像组学特征构建诊断模型，在测试集中区分PHN患者与健康对照的AUC达0.87。然而，ZAP患者中枢神经系统结构的影像组学特征尚未被探索。

二、研究目的与设计

研究人员假设基于海马亚区影像组学特征的机器学习模型能够识别用于分类ZAP患者的客观神经影像生物标志物，并揭示潜在的中枢机制。为验证该假设，研究人员提取海马亚区影像组学特征，采用五种机器学习分类算法探索最具贡献性的亚区，并确定组合海马亚区分类ZAP患者的最稳健模型。随后利用SHapley Additive exPlanations（SHAP）进行模型解释，并评估贡献性影像组学特征与临床特征的相关性。

三、主要技术方法

本研究纳入来自西南医科大学附属医院疼痛科的28例PHN患者和25例HZ患者，另通过社区广告招募21例右利手健康对照（healthy controls, HCs）。所有受试者接受Philips 3.0T MRI扫描仪高分辨率T1加权结构成像。原始图像上传至VolBrain平台进行预处理，包括SANLM去噪、N4偏场校正、仿射配准至MNI152模板、强度归一化及颅腔提取。利用VolBrain平台HIPS模块自动分割双侧五个海马亚区（CA1、CA2-3、CA4-DG、SR-SL-SM和subiculum），共获得10个感兴趣区（regions of interest, ROIs）。采用PyRadiomics提取每ROI 107个特征，包括14个形状特征、18个一阶特征和75个二阶纹理特征，每例受试者共1070个影像组学特征。特征选择采用基于方差分析（ANOVA）的单变量特征选择，并依据事件每变量（EPV）原则限制特征数量。构建五种分类器：线性判别分析（LDA）、L1/L2惩罚逻辑回归（Logistic_L1和Logistic_L2）、线性支持向量机（SVM_Linear）和随机森林（Random_Forest）。采用留一法交叉验证（LOOCV）作为主要验证策略，以AUC、准确率、F1分数、敏感性和特异性评估模型性能。利用SHAP进行模型可解释性分析，辅以排列特征重要性（permutation feature importance, PFI）进行稳健性验证。

四、研究结果

4.1 人口学与临床特征

HZ与PHN组间在病程上存在显著差异（t=7.292, P<0.001），PHN组病程（2.50±1.35个月）显著长于HZ组（0.44±0.25个月）。三组间年龄、性别分布、SDS评分和SAS评分无显著差异，HZ与PHN组间VAS评分及SF-MPQ感觉和情感维度亦无显著差异。

4.2 影像组学特征选择

区分ZAP患者与HCs的最终影像组学特征包括左亚下托（subiculum）的Uniformity（一阶）、SumSquares（GLCM）和GrayLevelNonUniformityNormalized（GLRLM）三个特征。区分PHN与HZ的四个关键特征中，右侧CA4-DG亚区贡献了三个高度稳定的特征：SmallAreaEmphasis（GLSZM）、SizeZoneNonUniformityNormalized（GLSZM）和SmallDependenceEmphasis（GLDM）；第四个特征为左侧SR-SL-SM的ClusterShade（GLCM）。

4.3 分类性能

区分ZAP患者与HCs时，SVM_Linear模型的AUC显著高于Logistic_L1、Logistic_L2和LDA（校正后P<0.05），与Random_Forest无显著差异（校正后P=0.181），最终被选为最优模型，测试集AUC为0.740，准确率71.6%，敏感性71.7%，特异性71.4%。区分HZ与PHN时，Logistic_L1模型的AUC显著高于LDA（校正后P=0.046），且IDI指数显著改善（校正后P=0.008），最终被选为最优模型，测试集AUC为0.799，准确率73.6%，敏感性76.0%，特异性71.4%。影像组学模型在两个分类任务中均显著优于基于体积的模型（AUC分别为0.536和0.509，DeLong检验P<0.05）。

4.4 海马体积与影像组学特征的组间差异

全海马及亚区相对体积在HZ与PHN组间、HC与ZAP组间均无显著差异（所有P>0.05）。与此形成鲜明对比，所选影像组学特征均表现出显著的组间差异。区分HC与ZAP的三个左亚下托特征中，Uniformity和GrayLevelNonUniformityNormalized在ZAP组显著降低（均P=0.003），SumSquares在ZAP组显著升高（P=0.002）。区分HZ与PHN的特征中，左侧SR-SL-SM的ClusterShade在PHN组显著低于HZ组（P<0.001），而右侧CA4-DG的三个特征（SmallAreaEmphasis、SizeZoneNonUniformityNormalized、SmallDependenceEmphasis）在PHN组均显著高于HZ组（均P<0.001）。

4.5 影像组学特征与临床特征的相关性

区分ZAP与HC的三个左亚下托特征与任何临床特征均无显著相关。区分PHN与HZ的四个特征中，右侧CA4-DG的SmallAreaEmphasis（r=0.475, P<0.001）和SizeZoneNonUniformityNormalized（r=0.460, P<0.001）与病程呈显著正相关，左侧SR-SL-SM的ClusterShade与病程呈显著负相关（r=-0.447, P<0.001），三者经Bonferroni校正后仍显著。右侧CA4-DG的SmallDependenceEmphasis与病程在未校正水平呈正相关（r=0.355, P=0.009）。

4.6 SHAP可解释性分析

SHAP分析应用于最优Logistic_L1模型。全局SHAP摘要图和条形图显示，右侧CA4-DG的SmallAreaEmphasis（GLSZM）是最具影响力的特征（平均|SHAP|=0.5728），其次为左侧SR-SL-SM的ClusterShade（GLCM）（平均|SHAP|=0.2554）。PFI分析证实了上述发现，打乱右侧CA4-DG特征导致AUC最大降幅（0.2401±0.0678），打乱左侧SR-SL-SM特征导致较小降幅（0.0516±0.0259）。SHAP依赖图显示，右侧CA4-DG SmallAreaEmphasis值越高越倾向于预测PHN，而左侧SR-SL-SM ClusterShade值越高越倾向于预测HZ。局部瀑布图展示了代表性样本的个体预测解释。

五、讨论与结论

讨论部分指出，本研究证实基于海马亚区影像组学的机器学习模型能有效分类ZAP不同临床阶段，判别能力显著优于传统体积测量。右侧CA4-DG亚区微结构异常对区分PHN与HZ尤为重要，左侧SR-SL-SM亚区提供补充贡献。影像组学捕获了与疼痛慢性化相关的、常规体积测量无法检测的细微微结构改变。GLSZM SmallAreaEmphasis特征量化相似灰阶强度区域大小分布，其升高提示组织异质性增加和均质性降低，与PHN中右侧CA4-DG可能发生的兴奋性毒性损伤、树突棘丢失、苔藓纤维异常出芽及星形胶质细胞驱动的神经炎症等病理改变导致的层状结构崩解相一致。左侧SR-SL-SM的ClusterShade特征可能反映急性期炎症或水肿引起的微结构不对称改变。关键影像组学特征与病程的显著相关性提示其可能作为反映疾病慢性化的神经影像生物标志物。

研究局限性包括：样本量相对有限、健康对照与患者招募来源不同可能引入选择偏倚、横断面设计无法推断因果关系、长期镇痛药物可能产生混杂效应、仅关注海马而忽略了疼痛处理广泛网络中的其他脑区。

结论部分：本研究建立了基于海马亚区影像组学的机器学习框架，有效分层了ZAP的临床阶段，展现出优于传统体积测量的判别能力。分类ZAP的稳健影像组学特征集中于右侧CA4-DG，该亚区的细微组织重塑是急性HZ向PHN转化的关键特征，提示右侧CA4-DG影像组学特征可能作为与疾病慢性化相关的有效神经影像生物标志物，具有早期风险分层和干预ZAP的潜力。