儿童面部鲜红斑痣光动力疗法中光强度优化的安全性与疗效平衡：一项2-7岁患儿的前瞻性对照研究

《Journal of Dermatological Treatment》：Balancing safety and efficacy in photodynamic therapy for facial port-wine stains in children aged 2-7 years: a prospective controlled study of light-intensity optimization

　　

背景：血啉单醚介导的光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）越来越多地用于治疗鲜红斑痣（port-wine stains, PWS），但针对年幼儿童的适宜光强度证据仍然有限。 目的：比较两种光强度方案在2至7岁面部PWS患儿中进行血啉单醚介导PDT的安全性与疗效。 方法：在这项开放标签的前瞻性对照研究中，研究人员连续纳入40名儿童，分别接受光强度为60或75 mW/cm2、血啉单醚剂量为5 mg/kg的PDT治疗。主要结局指标为治疗后8周的总有效率。临床结局在治疗后8周和24周进行评估。该试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04106258）。 结果：两种治疗方案均耐受良好，在8周和24周时达到相似的总有效率。较高光强度方案在24周时与更高的完全清除率相关，但也伴随显著更高的炎症后色素沉着发生率。未观察到严重不良事件。 结论：两种光强度方案均能改善2至7岁儿童的面部PWS。在这项探索性、非随机化比较中，75 mW/cm2与更高的完全清除率相关，但炎症后色素沉着风险也增加。当临床优先考虑减少炎症后色素沉着时，可考虑采用较低的光强度。

一、研究背景与目的

鲜红斑痣（port-wine stains, PWS）是一种先天性皮肤血管疾病，表现为边界清晰、不规则的红色斑片，约影响0.3%-0.5%的新生儿。脉冲染料激光（pulsed dye laser, PDL）目前仍是治疗PWS的金标准，但治疗结果存在显著的个体差异，多数PWS病变即使经过多次PDL治疗仍难以完全清除。长期以来，如何有效靶向消除扩张的毛细血管同时最大限度地减少对周围皮肤组织的损伤，一直是PWS治疗面临的挑战。光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）利用光敏药物在特定波长可见光照射下靶向损伤特定组织。当可注射的光敏剂通过血管时，会自然积聚在血管内皮细胞中，在特定波长光照射下产生细胞毒性物质，选择性损伤异常毛细血管而不伤害周围组织，从而实现"血管靶向"光动力治疗。PWS的早期干预对获得最佳治疗效果至关重要。虽然PDT在成人难治性病变中已显示出良好的治疗反应，但其在儿科患者尤其是2至7岁儿童中的安全性、药代动力学和最佳光剂量尚未得到充分研究。与成人相比，儿童皮肤更薄、表皮屏障功能不成熟，组织修复和代谢特征不同，可能增加其治疗相关不良反应的易感性。因此，儿科患者中PDT的治疗窗口可能更窄：光照射过量可能增加炎症后色素沉着、质地改变或瘢痕形成的风险，而光照不足则可能影响疗效。确定合适的光强度是儿童应用PDT的关键问题。本研究旨在评估2至7岁面部PWS患儿中血啉单醚介导PDT不同光强度方案的安全性和有效性，以确定在治疗反应和安全性之间达到最佳平衡的光强度。

二、研究设计与方法

这是一项在上海交通大学医学院附属第九人民医院整形与重建外科开展的前瞻性、单中心、非随机化临床试验，时间跨度为2021年1月至2023年2月。研究经机构伦理委员会批准，在ClinicalTrials.gov前瞻性注册（NCT04106258），并获得所有参与者法定监护人的书面知情同意。纳入标准为2至7岁确诊面部PWS的儿童。研究人员根据III期临床试验结果和注射用血啉单醚的处方信息，选择5 mg/kg的给药剂量，评估了两种预设光强度方案（60和75 mW/cm²）。参与者按顺序入组，先入组低强度组，在低强度组安全性可接受的前提下推进至高强度组。每组纳入20名参与者，每人接受一次治疗。主要结局指标为治疗后8周的总有效率，由五名独立整形与重建外科医生根据标准化临床照片评估。治疗反应根据红斑清除程度分为四类：完全清除（≥90%）、显著改善（≥60%至<90%）、部分改善（≥20%至<60%）和无改善（<20%）。安全性评估包括不良事件的记录和监测，采用NCI-CTCAE 5.0标准评估严重程度。研究人员还采集了血样进行常规实验室检测和血啉单醚浓度测定，采用与成人试验相同的给药方案和采样时间表进行药代动力学模拟。

三、研究结果

3.1 入组与随访

共筛选50名患者，其中40名（80.0%）按顺序分配到各组。排除原因包括研究者判定不适合PDT（n=8）、不符合年龄标准（n=1）以及因旅行限制无法接受治疗（n=1）。基线时平均年龄为3.5岁，40.0%为女性。所有40名患者均完成了分配的PDT治疗。中期随访时，高强度组1名参与者因无治疗后疗效数据被排除出全分析集。最终随访时，另有2名参与者因失访退出（每组各1名）。因此，人口统计学和基线特征基于全分析集（n=39）进行分析。

3.2 主要和次要结局

单次PDT治疗后，两个治疗组在中期和最终随访时均观察到临床改善。低强度组和高强度组在中期（70.0% vs. 84.2%，p=0.451）和最终随访（95.0% vs. 94.7%，p=1.000）的总有效率均无显著差异。中期随访时两组的完全清除率相似（5.0% vs. 10.5%，p=0.605），但高强度组在最终随访时达到了显著更高的完全清除率（47.4% vs. 10.0%，p=0.029）。照护者评估显示，低强度组和高强度组在中期（90.0% vs. 100.0%，p=0.487）和最终随访（85.0% vs. 100.0%，p=0.486）的满意比例均无显著差异。

3.3 药代动力学分析

通过基于群体药代动力学模型的模拟重建个体药代动力学特征，随后进行非房室分析。比较分析显示，儿童的血啉单醚全身暴露量低于成人。儿科患者的C_max、AUC_last和AUC_0-inf分别降低了19.3%、16.7%和16.6%。接受5 mg/kg血啉单醚静脉输注20分钟后，2至7岁儿童的血浆暴露量低于成人，这与儿童按公斤体重计算的药物清除率更高一致。探索性暴露-反应分析显示，在2至7岁儿童中，血啉单醚暴露量与评估的疗效结局之间无统计学显著关联。

3.4 安全性结局与不良事件

安全性分析在所有完成治疗的参与者中进行。低强度组中，瘙痒发生率为5.0%，疼痛为75.0%，肿胀和紫癜为100.0%，结痂为50.0%；无参与者报告烧灼感、水疱或其他光动力反应。高强度组中，瘙痒发生率为10.0%，烧灼感为10.0%，疼痛为90.0%，肿胀为100.0%，结痂为50.0%，紫癜为95.0%；未报告水疱或其他光动力反应。大多数局部治疗反应发生在PDT后第一周内，多数在1至2周内自行消退。共有18名参与者（45.0%）出现不良事件，其中11名（27.5%）发生PDT相关不良事件，均为炎症后色素沉着（post-inflammatory hyperpigmentation, PIH）。低强度组中色素沉着发生率为10.0%（2名，包括1例轻度和1例中度），高强度组为45.0%（9名，均为轻度）。高强度组的PIH发生率显著高于低强度组（45.0% vs. 10.0%，p=0.013）。Fitzpatrick皮肤光型III型和IV型在两组中的分布无显著差异。所有治疗相关PIH在随访期间均有所改善，中位改善时间为43天（范围26至98天）。其他不良事件包括过敏性皮炎（7.5%）、红斑（2.5%）、皮疹（2.5%）、鼻咽炎（7.5%）和细菌性皮肤感染（2.5%）。无不良事件导致治疗中止，未报告严重不良事件。根据TEAE严重程度，17名参与者（42.5%）出现轻度治疗期出现的不良事件，1名（2.5%）出现中度TEAE；未报告重度TEAE。所有TEAE在2个月随访时均已改善。治疗前后实验室参数无显著临床意义变化。

四、讨论与结论

讨论部分指出，PWS不会自行消退，且可能随时间推移逐渐加深，从生命早期的粉色或浅红色过渡为深紫色或深红色，皮肤肥厚可导致结节性增生或表面不规则增厚，增加治疗难度。既往研究显示PWS的早期治疗可改善治疗结局并有助于防止病变进一步进展。本研究发现，在2至7岁面部PWS患儿中，血啉单醚介导的PDT耐受性良好并产生临床意义的改善。虽然两种光强度方案的总有效率无显著差异，但高强度方案在最终随访时达到显著更高的完全清除率，同时伴随显著更高的PIH发生率。这种权衡在生物学上是合理的：增加光强度预期在异常血管内产生更大的光动力效应，增强血管破坏并增加完全清除的可能性，但也可能增加对周围组织和黑素细胞的附带损伤，从而增加PIH风险。药代动力学分析显示儿童药物暴露量低于成人，这可能归因于儿童更高的药物清除率，但在该儿科队列的暴露范围内未观察到暴露量与疗效结局之间的显著关联。术后光防护和伤口护理要求对幼儿家庭护理的可行性是潜在顾虑，但照护者报告的满意度普遍良好，表明这些术后护理要求在适当医疗指导下可在家庭有效管理。研究的优势包括前瞻性对照设计和全面的疗效与安全性评估。局限性包括单中心、非随机化设计、样本量相对较小、序贯入组可能引入时间混杂、治疗次数有限无法评估重复治疗的整体疗效，以及需要更长期随访评估治疗持久性和复发情况。

结论：在2至7岁儿童中，血啉单醚介导的光动力疗法治疗面部鲜红斑痣表现出良好的安全性和满意的临床疗效。虽然在这项探索性、非随机化比较中，60和75 mW/cm²光强度方案的总有效率相似，但75 mW/cm²与更高的24周完全清除率相关，同时也伴随显著更高的炎症后色素沉着发生率。这些发现提示，光强度的选择应平衡治疗疗效与不良反应风险，当临床优先考虑减少炎症后色素沉着时，60 mW/cm²方案可能是合理的选择。药代动力学分析显示，儿童的全身暴露量略低于成人，按公斤体重计算的药物清除率更高。在这一小规模队列中未观察到额外的安全性信号。