《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Mechanisms of Resistance and Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Inhibitors in Hepatocellular Carcinoma: A Narrative Review
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已改变肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的治疗格局，但其临床获益受到原发性和获得性耐药及免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）的制约。理解这些结局背后的生物学过程对于提高治疗疗效和安全性至关重要。本叙述性综述从肿瘤内在、微环境和系统维度综合了HCC中ICIs耐药与irAEs的证据。原发性耐药涉及肿瘤抗原呈递受损、致癌信号失调、免疫细胞浸润有限、代谢性免疫抑制和系统性免疫功能障碍，并受肠道微生物群和基础肝病的影响。获得性耐药可能涉及免疫编辑和克隆逃逸、代偿性抑制性检查点信号传导以及治疗相关的肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）免疫抑制性重塑。可能促进irAEs的机制包括外周免疫耐受丧失、T细胞介导的组织损伤、炎症细胞因子产生失调、抗原交叉反应以及自身抗体相关免疫失调。这些机制的证据强度差异很大：部分机制得到实验性HCC模型和临床观察支持，而另一些主要来自非HCC情境的外推或缺乏因果验证。未来优先事项包括整合基线和纵向肿瘤及宿主免疫分析，以开发预测性生物标志物、检测新出现的耐药并识别严重毒性风险增加的患者。需要开展前瞻性HCC特异性研究，以确定机制导向的干预措施能否改善结局。更精确地理解抗肿瘤免疫和组织耐受可能为个体化策略提供依据，从而在维持肿瘤控制的同时保护肝功能并尽量减少免疫相关毒性。
Mechanisms of Resistance Associated with ICI in HCC：文章将HCC中ICIs临床耐药分为原发性耐药与继发性（获得性）耐药，前者表现为初始治疗未获疾病控制，后者发生于初始缓解或持续疾病控制后进展；其机制需从肿瘤细胞、TME及系统免疫多个层面理解。
Mechanisms of Primary Resistance Associated with ICI：原发性耐药由肿瘤细胞内在改变、免疫抑制性TME和系统性免疫失调共同构成免疫学屏障，阻碍T细胞活化与肿瘤识别，导致初始ICIs治疗无效。
Tumor Cell-Intrinsic Factors：肿瘤细胞内在因素包括PD-L1（programmed death-ligand 1）表达缺失或低表达、TMB（tumor mutational burden）与新生抗原不足、HLA I类（human leukocyte antigen class I）表达丢失或下调以及致癌信号通路失调。
Absent or Low Tumor-Cell PD-L1 Expression：HCC中肿瘤细胞PD-L1表达总体较低且异质，低表达可能与PD-1/PD-L1（programmed cell death protein 1/programmed death-ligand 1）阻断反应性降低相关，但不同研究结果不一致，不能单独作为可靠预测指标。
Tumor Mutational Burden and Neoantigen Availability：HCC总体TMB较低，低TMB理论上可限制新生抗原产生和T细胞识别；然而HCC临床研究结果不一致，TMB尚未成为ICIs反应或原发性耐药的独立可靠预测因子。
Loss or Downregulation of HLA Class I Expression：HLA I类分子下调或丢失可损害肿瘤抗原呈递及CD8
+ T细胞识别，促进免疫逃逸；HCC临床样本中较高的肿瘤细胞MHC-I（major histocompatibility complex class I）表达与ICIs联合治疗反应相关。
Dysregulation of Oncogenic Signaling Pathways：Wnt/β-catenin通路异常激活可通过抑制CCL5等机制减少树突状细胞募集和T细胞浸润；PTEN缺失及PI3K/AKT通路激活可限制CD8
+ T细胞浸润，MAPK/ERK、STAT3及JAK1/2缺陷等证据多来自其他瘤种。
Tumor Microenvironment Components：TME中的免疫细胞浸润不足、免疫抑制细胞积聚及代谢重编程共同削弱抗肿瘤免疫，是原发性ICIs耐药的重要组成。
Reduced Tumor-Infiltrating Immune Cells：HCC中TILs（tumor-infiltrating lymphocytes）丰度和组成影响抗肿瘤免疫，CD8
+ T细胞浸润减少与“冷肿瘤”表型及ICIs反应降低相关。
Accumulation of Immunosuppressive Cells：M2样TAMs（tumor-associated macrophages）、MDSCs（myeloid-derived suppressor cells）和Tregs（regulatory T cells）通过分泌IL-10、TGF-β及直接抑制效应T细胞促进免疫逃逸；Treg/Teff基因特征比值较高与ICIs联合治疗获益减少相关。
Metabolic Reprogramming and Metabolite-Mediated Immunosuppression：HCC TME中乳酸、胆固醇、腺苷及色氨酸代谢产物等可介导免疫抑制；乳酸可增强Treg免疫抑制表型、经MCT（monocarboxylate transporter）依赖机制影响CD8
+ T细胞功能并上调PD-L1；SQLE（squalene epoxidase）驱动的胆固醇代谢及TREM2
+脂质相关巨噬细胞（LAMs）亦与PD-1阻断抵抗相关。
Systemic Immune Dysfunction：持续性抗原刺激导致T细胞耗竭，表现为PD-1、CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4）、TIM-3和LAG-3等抑制性受体上调、效应细胞因子产生减少及细胞毒功能受损；循环免疫细胞纵向变化，如CTLA-4
+CD45
+细胞早期增加，与较差结局相关。
Gut Microbiome and Body Composition Factors：治疗前肠道菌群组成与ICIs反应相关，Lachnoclostridium、Lachnospiraceae和Veillonella富集见于客观缓解者，Prevotella 9富集与进展性疾病相关；体成分与结局关系复杂，校正骨骼肌指数后部分关联减弱。
Etiology-Specific Immune Responses：不同病因塑造HCC免疫景观，病毒性肝炎、MASH（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis）等背景可影响T细胞功能及免疫抑制环境；但病因与ICIs疗效差异的临床证据不一致，病因单独不足以指导治疗选择。
Mechanisms Underlying Secondary Resistance Associated with ICI：获得性耐药可能涉及免疫编辑与克隆逃逸、抑制性免疫检查点上调及TME免疫抑制性重塑，肠道菌群纵向变化亦可能影响疗效维持；部分证据来自其他瘤种或临床前模型。
Tumor Cellular Factors：肿瘤细胞因素中，免疫编辑和克隆逃逸可使免疫逃逸克隆在ICIs选择压力下存活扩增，新生抗原丢失及克隆演化可能促进获得性耐药。
Immune Editing and Clonal Escape：ICIs增强的抗肿瘤免疫可施加选择压力，使对免疫清除敏感的克隆被淘汰、免疫逃逸克隆扩增；HCC中新生抗原丢失和克隆选择与免疫逃逸相关的证据仍有限。
Tumor Microenvironment Factors：TME因素包括治疗相关抑制性检查点上调和免疫抑制性重塑，可限制ICIs持续疗效。
Treatment-Associated Upregulation of Inhibitory Immune Checkpoints：CTLA-4阻断后可伴PD-1
+ T细胞增加；PD-1阻断期间TIGIT（T-cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domains）等替代检查点上调，肿瘤细胞PVR（poliovirus receptor，CD155）与TIGIT相互作用可抑制CD8
+ T细胞；Δ42PD-1等机制亦被提出，但因果性未完全确立。
Immunosuppressive Remodeling of the TME：临床前HCC模型显示，肿瘤细胞PPARγ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma）上调促进VEGF-A（vascular endothelial growth factor A）分泌及PMN-MDSCs（polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells）扩增；FGFR1（fibroblast growth factor receptor 1）信号激活MAPK并增加SPP1（secreted phosphoprotein 1），促进巨噬细胞募集和M2样极化，削弱CD8
+ T细胞功能。
The Role of Gut Microbiota：获得性耐药可伴随有益菌群相对丰度下降及丁酸产生菌变化，但HCC直接证据有限；粪菌移植联合原方案在部分HCC患者中显示疾病控制信号，但不能证明菌群改变驱动获得性耐药。
Mechanisms of irAEs Associated with ICI in HCC：irAEs可导致治疗中断甚至永久停药，其潜在机制包括外周免疫耐受丧失、T细胞介导组织损伤、炎症细胞因子失调、抗原交叉反应及自身抗体相关免疫失调；HCC特异性证据强度不一。
Loss of Peripheral Immune Tolerance and T Cell-Mediated Immune Injury：PD-1/PD-L1和CTLA-4阻断可破坏外周自我耐受并增强T细胞活化，导致非恶性组织免疫损伤；HCC临床观察显示肝、心、胰腺等组织损伤伴T细胞浸润，但相关T细胞抗原特异性尚未明确。
Dysregulated Inflammatory Cytokine Production：活化T细胞和髓系细胞产生的TNF-α（tumor necrosis factor-alpha）、IL-6（interleukin-6）、IFN-γ（interferon-gamma）及IL-17A等可放大组织炎症；TNF-α可经NF-κB上调ICAM-1和VCAM-1，IL-6可经JAK–STAT3促进Th17（T helper 17）分化；HCC中IL-6、CRP（C-reactive protein）及IFN-γ相关单核细胞活化与irAEs相关，但因果关系未确立。
Cross-Reactivity Between Tumors and Normal Tissues：T细胞可能识别肿瘤与非恶性组织共享抗原，导致ICIs相关组织损伤；HCC中肿瘤与邻近肝组织存在共享TCR克隆，且共享克隆可呈细胞毒性CD8
+表型，但克隆共享不等于共享抗原识别，致病贡献仍未证实。
Pre-Existing and Treatment-Emergent Autoantibodies：HCC临床证据显示基线自身抗体阳性与irAEs风险增加相关，治疗期间新出现自身抗体亦可能与irAEs相关；这些发现支持自身抗体相关免疫失调，但未证明抗体直接介导组织损伤。
Future Challenges and Research Perspectives：未来需将机制认识转化为前瞻性验证的风险预测、纵向监测和及时治疗决策工具。
From Descriptive Biomarkers to Predictive and Dynamic Models：应整合基线临床与肿瘤内在分子特征、纵向ctDNA、外周免疫谱、细胞因子、自身抗体及影像特征，并在可行时结合单细胞和空间转录组，评估模型对原发性耐药、获得性耐药及严重irAEs的预测价值。
From Resistance Mechanisms to Mechanism-Guided Therapeutic Strategies：ICIs耐药异质且动态，进展后再次ICIs治疗在部分HCC患者中仍有活性；未来需判断识别主导耐药机制能否超越肝功能、既往反应、进展模式和毒性等临床因素，指导联合抗血管生成、靶向、局部治疗、微生物干预及替代检查点阻断。
From Mechanistic Understanding to Multidisciplinary Education and Care：需加强irAEs识别、多学科协作和长期管理教育，重点区分免疫性肝损伤与病毒性肝炎活动、肿瘤进展及合并治疗相关肝损伤，并结合基线肝功能储备进行个体化决策。
Limitation：本叙述性综述存在文献选择与解释偏倚；部分机制尤其是irAEs机制缺乏HCC直接临床证据，多来自临床前模型或其他瘤种；部分临床观察仅为关联而非因果，病因特异性免疫反应如何影响耐药和irAEs仍不清楚。
Conclusion：耐药和irAEs仍是HCC中ICIs持久获益的主要障碍；原发性耐药涉及抗原呈递、致癌信号、T细胞稀少、免疫抑制细胞与代谢产物及T细胞耗竭，尚无单一生物标志物如PD-L1或TMB可靠捕捉风险；获得性耐药可能涉及克隆逃逸、代偿性抑制信号和TME重塑；免疫毒性可能反映外周耐受丧失和T细胞介导组织损伤，并受炎症细胞因子放大，而抗原交叉反应和自身抗体的作用尚不明确。未来需整合纵向肿瘤与宿主免疫分析并进行前瞻性验证，以发展动态生物标志物和机制导向的个体化策略。
