心理应激与肝细胞癌的临床结局及神经内分泌-免疫-代谢机制：转化研究框架

《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Psychological Stress in Hepatocellular Carcinoma: Clinical Outcomes and Biological Mechanisms

　　

心理应激在肝细胞癌（HCC）患者中常见，并可能超出对生活质量的影响而影响疾病进程。然而，心理应激是否促进肿瘤复发和生存，以及通过哪些生物学通路发挥作用，仍不确定。在本综述中，研究人员总结了将焦虑、抑郁和慢性应激与HCC围治疗期恢复及肿瘤学结局相关联的临床证据。随后，研究人员探讨了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统激活如何通过神经内分泌信号、免疫抑制、基质重塑和代谢重编程重塑肿瘤和肝脏生物学。研究人员还综述了涉及犬尿氨酸代谢、肠道微生物代谢物、胆汁酸、线粒体功能障碍和铁死亡抵抗的新兴机制。最后，研究人员讨论了心理和药理学干预、正在进行的临床研究以及目前限制因果推断的方法学挑战。将纵向心理评估与循环和组织生物标志物相结合，对于确定减轻应激能否改善HCC的肝脏相关结局和肿瘤学结局至关重要。

引言。HCC约占原发性肝癌的80%，全球疾病负担沉重；其发生与慢性肝损伤、炎症、纤维化、肝硬化以及免疫和代谢重塑相关。心理应激可能通过神经内分泌和免疫通路同时作用于肿瘤与基础肝病，是HCC病程中长期被忽视的因素。

临床证据：心理应激与HCC结局。心理应激与围治疗期结局。术前焦虑或抑郁与肝胆肿瘤治疗功能评估（FACT-H）各维度持续较低相关；接受经动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）或免疫治疗者症状困扰更重，但治疗方式与肿瘤分期、肝功能和症状负担存在混杂。疲劳、失眠等与肝硬化或肝性脑病表现重叠，解释时需结合肝功能、认知状态和症状负荷。心理应激与肿瘤学结局。焦虑评分及血清儿茶酚胺、慢性应激综合指数、稳态负荷（allostatic load）和健康素养与复发或死亡存在关联；但研究多为单中心、小样本或回顾性设计，心理状态受分期和肝功能影响，外周标志物受药物、肝肾功能、炎症和微生物群影响，目前宜将心理应激视为候选预后标志而非确定的独立病因。

心理应激与HCC进展的生物学机制。神经内分泌激活。HPA轴、糖皮质激素与HCC进展：慢性应激升高糖皮质激素，后者可通过肿瘤浸润自然杀伤（NK）细胞PD-1/PD-L1通路削弱NK细胞毒性，且作用主要局限于肿瘤微环境。交感神经系统、儿茶酚胺与肾上腺素能受体信号：去甲肾上腺素和肾上腺素经ADRB2及Src、MAPK等通路促进HCC细胞迁移、侵袭和上皮-间质转化，USP10-PLAGL2环路参与增殖和进展。肝星状细胞介导的基质重塑：去甲肾上腺素激活肝星状细胞，经sFRP1-Wnt16B-β-catenin信号形成旁分泌促瘤环路。脑-肝神经环路与肝脏稳态：慢性束缚应激改变肝细胞转录程序并加速实验性肝癌发生，ADRB2缺失或普萘洛尔可减轻该效应。免疫微环境重塑。NK细胞功能障碍：糖皮质激素使瘤内NK细胞PD-1上调并损害其杀伤功能。抗原呈递受损与PD-L1上调：β-肾上腺素能-MAPK信号抑制STAT1-IRF1，降低MHC I类分子及抗原加工相关分子表达，同时促进PD-L1翻译。髓源性抑制细胞（MDSC）动员与募集：儿茶酚胺增强CXCL5-CXCR2轴，促进MDSC自骨髓向脾和肿瘤募集。肝细胞代谢功能障碍与CD8⁺ T细胞损伤：应激扰乱肝细胞ADRB2-QPRT信号，使犬尿氨酸代谢偏离NAD⁺合成并损害CD8⁺ T细胞线粒体和效应功能。内皮细胞与巨噬细胞间通讯：应激相关微生物代谢物可影响内皮JAM2-F11R介导的内皮-巨噬细胞通讯。代谢重编程。犬尿氨酸通路与NAD⁺代谢：QPRT将肝细胞代谢与免疫抑制联系起来，犬尿氨酸分流和NAD⁺不足是候选机制。肠道菌群、吲哚-3-丙酸（IPA）与血管免疫龛：P. vulgatus减少和IPA下降可经内皮-巨噬细胞通讯促进肿瘤生长。胆汁酸重编程与铁死亡抵抗：牛磺胆酸稳定CBX5，CBX5-MYC-PHGDH轴增强丝氨酸合成并抑制铁死亡。线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）与肝细胞分区紊乱：非肿瘤肝脏研究提示慢性应激可抑制肝细胞OXPHOS并影响分区。脂质代谢与应激相关肝脏易感性：长期应激可致肝脏交感终末退变、β3受体下调和儿茶酚胺抵抗，促进脂质沉积。临床前应激模型的转化局限：标准化动物应激难以等同人类HCC患者异质性应激，机制发现需纵向人体验证。

治疗与临床意义。心理与行为干预：正念和认知行为干预可改善心理痛苦、睡眠、疼痛和生活质量，但尚无证据表明可降低复发或延长生存。应激反应通路的药理学靶向：抗抑郁药与死亡风险的关联可能受适应证和健康使用者效应影响；β受体阻滞剂机制合理，但回顾性研究易受门静脉高压、肝功能和治疗指征混杂，免疫检查点抑制剂（ICI）人群中未见显著生存获益。正在进行的创新性研究与临床试验：SOLACE等多中心纵向研究采用PHQ-9、GAD-7、HAMD-17和HAMA等工具，结合神经内分泌和免疫标志物；HARMONY等干预研究评估心理教育或认知行为治疗，但观察性设计不能完成因果验证。HCC管理的实际应用：可在诊断、重大治疗前、疗效评估和复发进展时重复筛查，阳性结果应结合肝功能、认知、症状和治疗暴露并由精神肿瘤或姑息支持团队评估；心理标志物目前不应决定抗癌治疗选择或监测强度。

挑战与未来方向。心理应激是原因还是结果？二者可能双向作用，未来需将心理状态作为时间变化暴露，并采用竞争风险或多状态模型区分肿瘤进展、肝衰竭、感染和出血。哪些患者具有生物学意义的应激表型？应区分焦虑、抑郁、社会隔离、睡眠和恐惧进展轨迹，识别伴神经内分泌或免疫代谢异常的应激内表型。外周应激标志物能否反映瘤内生物学？皮质醇、心率变异性、犬尿氨酸和胆汁酸等受肝肾功能、药物和采样影响，需与配对血液、粪便和肿瘤组织及空间组学、中介分析结合。减轻心理应激能否改变肿瘤结局？需多中心随机试验设置注意力匹配对照，并同时评估心理、机制和临床终点。

结论、研究意义与未来研究方向。心理应激可能是HCC的潜在修饰因素，通过神经内分泌、肝脏稳态、抗肿瘤免疫和代谢协同发挥作用；但当前证据不足以确立因果性、独立预后价值或减应激的疾病修饰获益。现阶段可支持重复心理筛查和适度的支持性干预，以改善症状、治疗准备、生活质量和依从性，但不应据此选择或修改抗癌治疗。未来需纵向心理评估联合血液、粪便和肿瘤组织多组学及随机干预研究，验证外周标志物是否反映瘤内改变，并确定心理干预产生的生物学变化能否转化为肝脏相关和肿瘤学结局改善。