《Cancer Treatment Reviews》：Immune checkpoint inhibitors in platinum-resistant ovarian Cancer: Clinical disappointments, biological lessons, and the reopening of therapeutic opportunities
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摘要免疫检查点抑制剂（ICIs）已经改变了多种恶性肿瘤的治疗格局；然而，其在铂耐药卵巢癌（PROC）中的疗效仍然有限。卵巢癌中的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）构成了有效抗肿瘤免疫的主要障碍，促使开发了各种策略以提高对 ICIs 的反应性。本叙述性综述检查了当前靶向 TME 以
摘要 免疫检查点抑制剂（ICIs）已经改变了多种恶性肿瘤的治疗格局；然而，其在铂耐药卵巢癌（PROC）中的疗效仍然有限。卵巢癌中的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）构成了有效抗肿瘤免疫的主要障碍，促使开发了各种策略以提高对 ICIs 的反应性。本叙述性综述检查了当前靶向 TME 以克服 PROC 中 ICI 耐药性的治疗方法，重点集中在血管生成、固有免疫和适应性免疫途径。尽管有很强的生物学依据，但大多数靶向特定免疫或基质成分的非化疗 ICI 联合疗法显示出有限且不稳定的临床益处。最显著的临床活性是在 ICI 与化疗联合使用时观察到的，特别是在包含抗血管生成药物的方案中。最近一项评估帕博利珠单抗联合每周紫杉醇（无论是否联合贝伐珠单抗）的 III 期试验取得的积极结果，标志着与早期研究主要为负面的结果相比有了显著偏离。尽管如此，尚不确定这一结果代表真正的范式转变还是特定情境下的效应。目前没有经验证的预测性生物标志物能够可靠地识别最有可能从基于 ICI 的策略中获益的患者。化疗 - 免疫治疗组合的孤立成功与大多数先前试验的失败之间的差异突出了进一步研究 TME 生物学的必要性。更全面地理解 TME 动态并开发基于生物标志物的患者选择策略，对于定义 ICIs 在这一具有挑战性的临床背景下的作用至关重要。
引言 卵巢癌（OC）是全球女性癌症和死亡的主要原因之一（第八位）。尽管实施了肿瘤细胞减灭术、一线含铂化疗和各种维持治疗策略，但约 75% 的 OC 患者会出现疾病复发 [1]。相当一部分患者会发展为铂耐药卵巢癌（PROC），定义为完成含铂化疗后六个月内疾病复发，这与预后不良有关。历史上，单药化疗一直是 PROC 的主要治疗方法，尽管其疗效有限 [2]。米维妥珠单抗索拉坦（mirvetuximab soravtansine）[3] 的最近获批通过引入抗体 - 药物偶联物（ADCs）扩大了治疗选择。与此同时， efforts 致力于提高每周紫杉醇的疗效，这是最有效的单药化疗选项。美国食品药品监督管理局（FDA）基于 ROSELLA 试验 [4] 的积极结果批准了两种新方案，该试验显示在纳武紫杉醇中添加瑞拉科利安（relacorilant）具有生存优势，以及 ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96 研究 [5]，该研究报告了帕博利珠单抗联合每周紫杉醇（无论是否联合贝伐珠单抗）改善了生存率。这些发现重新激发了人们对 OC 免疫疗法的兴趣，挑战了以前认为免疫检查点抑制剂（ICIs）在该疾病中获益极小的假设。
ICIs 的出现改变了各种恶性肿瘤的治疗格局。ICIs 通过抑制免疫检查点（如程序性死亡蛋白 1 (PD-1)、程序性死亡配体 1 (PD-L1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4)）来重新激活针对癌细胞的免疫反应。尽管 ICIs 在某些肿瘤类型中表现出了显著的成功，但它们无法在相当一部分患者中产生持久反应 [6]。ICI 耐药性已在临床和临床前环境中进行了广泛研究。在已确定的机制中，免疫抑制性肿瘤微环境（TME）起着关键作用 [7]。TME 由血液和淋巴管、基质成纤维细胞、驻留和浸润免疫细胞、内皮细胞和周细胞组成。与肿瘤细胞一起，这些成分分泌细胞因子、白介素和生长因子，抑制肿瘤内的免疫反应并降低 ICIs 的有效性 [8]。
在 OC 中，CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）水平升高和免疫抑制性调节性 T 细胞（Tregs）水平降低最初激发了对 ICIs 潜在疗效的乐观情绪 [9]。然而，评估 ICI 单药疗法的多项临床试验产生了令人失望的结果，客观缓解率（ORR）从 9.6% 到 22.2% 不等 [10], [11], [12]。此外，尽管临床前研究表明聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）可能具有免疫调节作用，但它们在临床环境中与 ICIs 的联合并未产生预期的益处 [13]。OC 的特点是独特的 TME，包括促进肿瘤细胞脱落和扩散的腹水 [14]。此外，多样化的免疫细胞群、细胞外囊泡（EVs）和各种可溶性因子共同导致了免疫抑制性微环境 [15]。目前，正在研究靶向 TME 特定成分的药物与 ICIs 联合，以克服对 ICIs 的耐药性。
本叙述性综述总结了旨在克服 PROC 中 ICI 耐药性的 TME 调节策略的当前证据。它概述了定义免疫抑制性 OC 环境的主要特征，并批判性地评估了正在研究中的治疗方法。临床数据来自已发表的文章和国际会议摘要。此外，
ClinicalTrials.gov 被检索以查找涉及 ICI 联合治疗策略的正在进行或已完成的临床试验。证据被组织成三个概念领域：血管生成、固有免疫和适应性免疫。
章节摘要 靶向血管生成的生物学原理 促血管生成因子及其受体，如血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体 (VEGF/VEGFR)、成纤维细胞生长因子/成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子/血小板衍生生长因子受体以及血管生成素 -2/具有免疫球蛋白样和 EGF 样结构域 2 的酪氨酸激酶 (Ang2/Tie2) 血管生成素受体，促进 TME 内的异常新生血管形成 [16]。由此产生的异常血管导致
靶向肿瘤相关巨噬细胞 TAMs 起源于渗入肿瘤组织的外周血单核细胞，构成了 OC 中髓系细胞的主要部分 [46]。它们传统上被分为两种主要表型：M1 型巨噬细胞，促进炎症反应并抑制肿瘤进展；和 M2 型巨噬细胞，表现出抗炎和促血管生成特性，促进肿瘤进展。TAMs 通过分泌检查点分子和免疫抑制性
靶向调节性 T 细胞 Tregs 在 OC TME 中高度活化，与癌症其他类型相比表现出增强的免疫抑制特性 [72]。Tregs 是 TME 中 IL-10 的主要来源，这抑制了细胞介导的免疫反应 [73]。此外，Treg 来源的 IL-35 与 T 细胞耗竭增加有关 [74]。值得注意的是，Tregs 对 PD-1 阻断治疗的反应，PD-1 表达通常会增加，这代表了对 ICAs 的耐药机制。Tregs 的特征是
讨论 尽管近年来在 OC 的管理方面取得了重大进展，但基于 ICI 的策略尚未被纳入一线或复发（包括铂敏感和铂耐药疾病）的治疗格局中 [108], [109], [110], [111], [112], [113], [114], [115], [116]。研究重点集中在提高 ICIs 的疗效，特别是在铂耐药环境中通过靶向 TME 的药物；然而，临床结果
结论 关于 OC 中 TME 的研究仍处于早期阶段。尽管在针对 TME 成分以增强 PROC 中对 ICIs 的反应性方面有强有力依据，但无化疗的基于 ICI 的联合疗法显示出有限的临床活性。最近 FDA 批准帕博利珠单抗联合每周紫杉醇（无论是否联合贝伐珠单抗）用于铂耐药环境，重新激发了人们对 OC 中基于 ICI 的策略的兴趣。阐明这一成功背后的机制以及
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利益冲突声明 作者声明以下财务利益/人际关系，这可能被视为潜在的利益冲突：DOMENICA LORUSSO 报告与 AstraZeneca 的关系包括：咨询或顾问、研究经费资助、演讲和讲课费以及差旅报销。DOMENICA LORUSSO 报告与 Abbvie srl 的关系包括：咨询或顾问、研究经费资助、演讲和讲课费以及差旅报销。DOMENICA LORUSSO 报告
Elena Giudice|Andrea Spinazzola|Charalampos S. Floudas|Giovanni Maria Iannantuono|Giulia Sabetta|Viola Ghizzoni|Elvira Rapisarda|Alessandra Giustozzi|Ilaria Sabatucci|Mariachiara Paderno|Margherita Turinetto|Vanda Salutari|Gennaro Daniele|Marina Elena Cazzaniga|James L. Gulley|Jung-Min Lee|Domenica Lorusso
意大利米兰，Humanitas San Pio X，妇科肿瘤科
