《Cancer Letters》：Erianin Targets Glutathione Reductase to Trigger Immunogenic Cell Death and Sensitize Pancreatic Cancer to PD-1 Blockade
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•生物活性筛选鉴定出鸢尾素为胰腺癌中强效免疫原性细胞死亡（ICD）诱导剂。•确定谷胱甘肽还原酶（GSR）为鸢尾素的功能靶点，其中Arg233位点参与靶点结合。•鸢尾素介导的GSR抑制破坏细胞氧化还原稳态，激活PERK依赖性内质网应激，从而诱导ICD。•鸢尾素将免疫学上"冷"的
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生物活性筛选鉴定出鸢尾素为胰腺癌中强效免疫原性细胞死亡（ICD）诱导剂。
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确定谷胱甘肽还原酶（GSR）为鸢尾素的功能靶点，其中Arg233位点参与靶点结合。
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鸢尾素介导的GSR抑制破坏细胞氧化还原稳态，激活PERK依赖性内质网应激，从而诱导ICD。
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鸢尾素将免疫学上"冷"的PDAC肿瘤转化为炎症性病灶，并与抗PD-1阻断治疗产生协同作用。
引言
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度致命的恶性肿瘤，位列全球癌症相关死亡原因的第六位。其预后极差，五年生存率仅约13%，这主要归因于晚期诊断，仅有15-20%的患者在诊断时属于可切除病灶[1]。免疫疗法已彻底改变了多种实体瘤的治疗方式，但其在PDAC中的获益有限，免疫检查点阻断治疗的应答率通常低于20%[1]，[2]，[3]。PDAC对免疫检查点阻断（ICB）治疗应答不佳反映了致密的促纤维增生性间质、有限的效应T细胞浸润、受损的抗原呈递以及极度免疫抑制的肿瘤微环境[2]，[4]，[5]。因此，亟需开发能将PDAC从免疫学上"冷"肿瘤转化为炎症性、T细胞浸润性病灶的策略[1]，[6]。
免疫原性细胞死亡（ICD）为此转化提供了一种机制途径[7]，[8]。与不具有免疫原性的凋亡不同，ICD通过协调释放损伤相关分子模式（DAMPs）将受控的肿瘤细胞死亡与适应性抗肿瘤免疫联系起来，包括表面暴露的钙网蛋白（CALR）、细胞外ATP和释放的HMGB1[8]，[9]。这些信号促进树突状细胞（DC）吞噬、成熟、抗原交叉呈递以及后续肿瘤特异性T细胞的启动。因此，ICD的药理学诱导剂有可能将免疫学上"冷"的肿瘤转化为易受ICB治疗的炎症性微环境[10]，[11]。尽管潜力巨大，但对于耐药性恶性肿瘤（如PDAC）而言，鉴定强效且具有临床意义的ICD诱导剂仍是一项重大挑战。
为解决这一问题，我们进行了针对PDAC的新型ICD诱导剂筛选。该工作鉴定出鸢尾素（erianin），一种来源于金唇兰（Dendrobium chrysotoxum Lindl.）的天然双苯甲烷化合物，该化合物在多种实体瘤中表现出广泛的抗肿瘤活性[12]。其已知的细胞毒性机制，包括诱导DNA损伤和活性氧（ROS）[13]，[14]，是ICD通路的关键起始事件。虽然已知鸢尾素可增强癌细胞对化疗的敏感性[15]，但其触发ICD和调节抗肿瘤免疫的能力尚未被探索。
在探索鸢尾素在PDAC中的功能作用时，我们发现其诱导ICD的活性与氧化还原调控在机制上密切相关。具体而言，鸢尾素直接作用于谷胱甘肽还原酶（GSR），破坏谷胱甘肽循环，并激活PERK介导的内质网应激，从而促进DAMPs的暴露和释放。这一GSR依赖性氧化还原-免疫通路增强了DC活化、抗原特异性CD8+T细胞反应和抗肿瘤免疫，最终使同种移植PDAC肿瘤对抗PD-1治疗敏感。这些发现将鸢尾素鉴定为一种靶点明确的ICD诱导剂，并将GSR确定为PDAC免疫治疗增敏的可成药氧化还原节点。
章节摘要
细胞系与培养
人胰腺导管腺癌（PDAC）细胞系PANC-1、MIA PaCa-2、AsPC-1和Capan-2，以及非恶性对照细胞系HUVEC和HPNE，均购自国家 authenticated 细胞库（中国上海）。小鼠PDAC细胞系Panc02和FC1199购自BeNa Culture Collection（中国北京）。Panc02是一种化学诱导的胰腺腺癌细胞系，来源于C57BL/6小鼠中3-甲基胆蒽诱导的肿瘤
鸢尾素是一种能诱导PDAC细胞免疫原性细胞死亡的强效细胞毒性物质
为发现能在PDAC中诱导ICD相关反应的天然大产物，我们使用MTT法筛选了含有超过1200种天然化合物的生物活性天然化合物库，检测其在PANC-1细胞中的细胞毒性。鉴定出多种强效细胞毒性化合物，包括已知的抗癌药物紫杉醇和西葫芦素B。在顶级候选物中，鸢尾素——一种来源于金唇兰（Dendrobium chrysotoxum）Lindl.的双苯甲烷化合物——因其高活性（
讨论
PDAC对ICB治疗仍然基本抵抗，凸显了克服其免疫抑制微环境的紧迫需求。ICD是一种增强肿瘤免疫原性和重振抗肿瘤免疫的有前景的方法，特别适用于PDAC等免疫学上"冷"的肿瘤。在本研究中，我们将天然双苯甲烷化合物鸢尾素鉴定为PDAC中的ICD诱导剂，并支持GSR作为鸢尾素的一个功能重要靶点。我们的发现支持一个与GSR相关的
结论
总之，本研究发现鸢尾素是一种在PDAC中激活抗肿瘤免疫的强效ICD诱导剂，其中GSR作为一个功能重要的代谢靶点浮现。通过将GSR参与和氧化还原干扰与PERK介导的ICD及增强的抗PD-1活性联系起来，我们提出了一条连接代谢调节与免疫活化的氧化还原-免疫治疗轴。这项工作不仅将鸢尾素定位为一种有前景的联合免疫治疗候选药物，还突出了
CRediT作者贡献声明
许曦：撰写——审阅与编辑。王路：概念构思。孙智婷：撰写——审阅与编辑、软件、方法学。褚晓东：验证、方法学、调查、经费获取。陆骏鹏：软件、数据整理。陈一霖：软件、调查。林小生：方法学。邢鹏昊：数据整理。张彩云：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、软件、方法学、调查。刘宇昊：软件、调查。肖嘉文：软件，
伦理声明
本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经暨南大学实验动物管理与使用委员会批准。（批准号：IACUC-20240507-03）
数据可用性
支持本研究结果的所有数据均可在文章及其补充信息中获取，或从通讯作者处经合理请求获得。
利益冲突声明
? 作者声明他们没有任何已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。
致谢
本研究得到以下机构的支持：国家自然科学基金委员会，资助/项目编号：82675280、82172602、82403413、82472858和82002491；广东省杰出青年人才特殊支持计划（卫生委员会），资助/项目编号：0820250208；广东省基础与应用基础研究基金，资助/项目编号：2024A1515012678、2025A1515012301、2026A1515012806和2024A1515012947；暨南大学钟世藩教育基金会（李涓）
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