《Journal of Multidisciplinary Healthcare》：Preoperative Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, Platelet-to-Lymphocyte Ratio, and Other Predictors of Delayed Wound Healing After Anal Fistula Surgery: A Retrospective Study
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目的： 评估术前中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）和血小板-淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）与肛瘘术后延迟伤口愈合的关联，并构建联合风险预测模型。
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目的： 评估术前中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）和血小板-淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）与肛瘘术后延迟伤口愈合的关联，并构建联合风险预测模型。
方法： 回顾性分析2022年1月至2024年12月期间接受手术治疗的362例肛瘘患者的临床资料。研究人员将患者分为延迟愈合组（>28天，n=65）和非延迟愈合组（≤28天，n=297）。采用Spearman相关分析评估NLR、PLR与愈合时间之间的关系。使用LASSO回归进行变量筛选，并将预先指定的临床重要变量强制纳入最终多变量logistic回归模型以识别独立危险因素。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线以评估NLR和PLR的预测性能。
结果： 延迟愈合组术前NLR、PLR和空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）水平均较高（均P<0.01），而白蛋白（albumin，Alb）水平较低（P<0.001）。NLR和PLR与愈合时间呈正相关（r=0.199和0.242）。年龄（OR=1.044）、创面面积（OR=3.142）、NLR（OR=2.369）、PLR（OR=1.015）和FBG（OR=1.803）为独立危险因素，而Alb（OR=0.866）为保护因素（均P<0.05）。NLR的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.735，PLR的AUC为0.712。联合列线图模型的AUC为0.919（95% CI：0.880–0.957），经bootstrap内部验证（1000次重抽样）后偏差校正AUC为0.910，校准度可接受（Hosmer-Lemeshow P=0.057），在该队列中具有潜在的临床实用性。
结论： 术前NLR和PLR与延迟伤口愈合独立相关。纳入这些因素及其他因素的列线图显示出中等预测价值，已通过内部验证，尚需外部验证。
论文解读
一、研究背景与意义
肛瘘是结直肠外科最常见的疾病之一，约占肛门直肠疾病的10%–15%，多见于青壮年男性。目前手术干预仍是肛瘘唯一有效的治愈手段，包括肛瘘切开术、肛瘘切除术和挂线术等。尽管手术技术日益精进，术后延迟伤口愈合仍是常见的临床难题。文献报道其发生率约为10%–30%，部分高危人群甚至更高。延迟愈合不仅延长住院时间、增加医疗费用，还可能导致出血、感染和肛门功能受损等并发症，严重影响患者生活质量。因此，早期识别与肛瘘术后伤口愈合速率相关的因素，对于优化围手术期管理和改善患者预后具有重要意义。
伤口愈合是一个涉及炎症反应、细胞增殖和组织重塑等多阶段的复杂有序生物学过程，其中炎症在愈合的启动和调控中发挥关键作用。适度的炎症反应有助于清除坏死组织和病原体并促进修复细胞募集，而过度的持续性炎症则可能加重组织损伤、延迟愈合。近年来，NLR和PLR作为反映全身炎症状态的简便、经济指标，已被广泛应用于恶性肿瘤、心血管疾病和感染性疾病等多种疾病的预后评估。与单一炎症细胞计数相比，NLR和PLR整合了两种不同细胞谱系的信息，可能更稳定地反映机体炎症与免疫状态的平衡。
然而，目前关于NLR、PLR与肛瘘患者术后结局关系的研究十分有限。既往研究主要关注术后早期指标，这些指标受手术应激反应影响较大，可能无法准确反映患者的基线炎症状态。此外，既往研究样本量普遍较小，且主要依赖单变量分析，未能充分控制混杂因素。因此，关于NLR和PLR是否为肛瘘患者术后延迟伤口愈合的独立预测因素，目前尚缺乏高质量证据。基于此，研究人员开展了这项回顾性研究，旨在探讨术前NLR和PLR与术后延迟伤口愈合的关联，并识别其他术前危险因素，构建初步风险预测模型以帮助早期识别高危患者。
二、研究设计与方法概述
本研究为单中心回顾性队列研究，研究队列来源于湘潭市中医医院结直肠外科2022年1月1日至2024年12月31日期间接受手术治疗的肛瘘患者，共纳入362例，其中延迟愈合组65例（发生率18%），非延迟愈合组297例。研究人员采用了两步变量选择策略：首先，基于临床重要性和既往文献预先指定年龄、创面面积、NLR、PLR、Alb和FBG六个变量强制纳入最终多变量logistic回归模型；其次，将剩余候选变量挂线术纳入LASSO回归进行十折交叉验证特征选择，λ.1se（λ=0.0478）下保留创面面积、挂线术、NLR和PLR四个非零系数变量。最终多变量模型纳入七个变量。ROC曲线用于评估NLR和PLR的预测性能，Youden指数确定最佳截断值。基于独立预测因素构建列线图，通过校准曲线和Hosmer-Lemeshow检验评估校准度，决策曲线分析评估临床效用，bootstrap重抽样（1000次）进行内部验证。
三、研究结果
基线特征比较： 延迟愈合组患者年龄更大、高位瘘比例更高、创面面积更大、挂线术使用率更高（均P<0.05）。作为术后事件的术后切口感染在延迟愈合组中更为常见（P<0.05），但该变量仅作描述性报告，未纳入预测模型。
术前NLR、PLR与伤口愈合时间的相关性： Spearman相关分析显示，术前NLR和PLR均与伤口愈合时间呈正相关（r=0.199和r=0.242，均P<0.001）。组间比较显示，延迟愈合组NLR水平显著高于非延迟愈合组（效应量r=0.313，P<0.001），PLR水平同样显著升高（效应量r=0.282，P<0.001）。这表明术前NLR和PLR升高与伤口愈合速度减慢相关。
延迟伤口愈合影响因素分析： 单变量logistic回归显示，年龄（OR=1.044）、性别（OR=1.905）、高位瘘（OR=2.519）、创面面积（OR=3.484）、挂线术（OR=2.991）、NLR（OR=2.382）、PLR（OR=1.017）、Alb（OR=0.832）和FBG（OR=2.054）与延迟伤口愈合相关（P<0.1）。多变量logistic回归分析显示，年龄（OR=1.044）、创面面积（OR=3.142）、NLR（OR=2.369）、PLR（OR=1.015）、Alb（OR=0.866）和FBG（OR=1.803）是肛瘘术后延迟伤口愈合的独立预测因素。挂线术在多变量模型中未达到统计学显著性（OR=1.908，P=0.110），故未纳入最终列线图。
术前NLR和PLR的预测价值： ROC曲线分析显示，NLR预测延迟愈合的AUC为0.735，最佳截断值为2.76，灵敏度0.646，特异度0.747；PLR的AUC为0.712，最佳截断值为117.8，灵敏度0.677，特异度0.670。DeLong检验显示两者AUC差异无统计学意义（Z=0.438，P=0.661），预测性能相当。临床上，NLR>2.76或PLR>117.8可视为识别高危患者的阈值。
列线图的构建与验证： 基于六个独立预测因素（年龄、创面面积、NLR、PLR、Alb和FBG）构建列线图。联合模型AUC为0.919（95% CI：0.880–0.957），优于任一单一标志物。校准曲线显示预测概率与观测概率之间具有良好一致性，Hosmer-Lemeshow检验P=0.057，校准度可接受。bootstrap内部验证（1000次重抽样）得到偏差校正AUC为0.910，校准截距?0.071，校准斜率0.924，Brier评分0.076，Emax为0.063，表明内部效度可接受。决策曲线分析显示，在10%–50%的阈值概率范围内，列线图策略比“全部治疗”或“均不治疗”策略提供更高的净获益，表明模型具有潜在临床实用性。
四、讨论与结论
本研究发现，术前NLR和PLR升高与肛瘘术后延迟伤口愈合独立相关。年龄每增加一岁，延迟愈合风险增加4.4%，这可能与年龄相关的代谢活动下降、组织修复能力受损和免疫衰老有关。创面面积增大与3.142倍的延迟愈合风险相关，大创面不仅增加上皮化难度，还可能导致局部血供相对不足和引流不畅。FBG升高和Alb降低分别反映代谢紊乱和营养状态不佳，高血糖抑制成纤维细胞增殖和胶原合成并增加感染易感性，而Alb降低意味着组织修复底物储备不足。挂线术在单变量分析中与延迟愈合相关，但在多变量模型中未达统计学显著，提示其效应可能被创面面积和瘘管位置等更主导的因素所混杂。
从机制上看，NLR升高反映了中性粒细胞介导的炎症反应增强和相对淋巴细胞抑制，过度的中性粒细胞浸润释放蛋白酶和活性氧，加重组织损伤并损害修复过程。PLR升高反映血小板活化，虽然血小板有助于止血并释放PDGF和TGF-β等生长因子促进修复，但过度活化可能破坏局部炎症平衡并促进异常纤维化反应。与单一细胞参数相比，NLR和PLR作为整合性炎症指标更全面地反映炎症与免疫之间的平衡。
联合列线图模型优于单一炎症标志物，提示炎症仅是影响伤口愈合的维度之一。年龄反映宿主修复能力、创面面积反映局部损伤严重程度、FBG反映代谢状态、Alb反映营养储备，这些因素独立且协同地影响愈合结局。该模型将复杂的“炎症-代谢-营养-损伤”网络简化为临床可解释的预测工具。需要指出的是，本研究为单中心回顾性研究，缺乏外部验证，事件数每变量约9.3略低于推荐阈值10，且未评估NLR和PLR的术后动态变化，也未纳入CRP等其他炎症标志物进行比较。未来需要多中心前瞻性研究加以验证。
研究结论： 术前NLR和PLR与肛瘘术后延迟伤口愈合相关，可作为简便、低成本的辅助风险分层标志物。然而，其预测价值为中等水平，而纳入NLR、PLR、年龄、创面面积、Alb和FBG的联合列线图较任一单一标志物具有更好的区分能力，提示炎症仅是伤口愈合的多个决定因素之一。该模型在单中心回顾性队列中通过bootstrap重抽样（1000次）进行了内部验证，但未进行外部验证，因此其性能仍应谨慎解读。结合术前和手术因素的综合评估有助于早期识别高危患者并支持分层围手术期管理。在临床应用前，需要多中心前瞻性研究验证这些发现。
