一种新型自发性免疫健全小鼠胶质母细胞瘤模型的开发与表征

《Neuro-Oncology》：EGFRvIII overexpression and loss of mouse-specific CDKN2A in glial cells leads to spontaneous gliomagenesis in a novel mouse model

　　

摘要

背景

胶质母细胞瘤是成人中最常见的原发性脑癌，预后不良，治疗后中位生存期为 15 个月。用于测试新疗法的体内转基因模型很少。

方法

通过 CRE 介导的 EGFR^vIII 过表达和 p19-ARF 纯合缺失（p19-ARF 是人类 p14ARF/CDKN2A 的小鼠同源物），在表达 GFAP 的细胞中培育出了一种用于人类胶质母细胞瘤（GBM）经典亚型的新小鼠模型。

结果

转基因小鼠早在 1 个月大时就开始发展脑实质内和/或软脑膜脑病变，到 6 个月时，95% 的小鼠死于脑积水和/或瘫痪等终点症状。免疫组织化学分析证实了 Cre 表达细胞中 EGFR^vIII 过表达和 p19-ARF 缺失，伴随 GFAP 斑驳阳性、Ki67 显示的高增殖率以及 H3K27me3 的缺失。整体和单细胞 RNA 测序显示，肿瘤与经典 GBM 聚类紧密，JAK/STAT 和 P13K/AKT 通路下游标志物显著上调，并存在瘤内异质性。解离的肿瘤在颅内注射到 NOD-SCID 小鼠后 3 周内产生了异种移植肿瘤，且具有原发病变的特征。

结论

我们开发了一种自发性的、免疫健全的小鼠胶质瘤模型，该模型能够在完整的免疫微环境中表征肿瘤发展，并为未来的机制研究提供资源。

通俗摘要

胶质母细胞瘤是成人中最常见的原发性脑癌，很少有动物模型能准确复现这种侵袭性肿瘤在人体内的发展模式。本研究作者希望创建一种能够紧密模拟人类经典型胶质母细胞瘤的新小鼠模型，以便用于测试新疗法。为此，他们通过基因工程改造小鼠，使某些脑细胞产生高水平的致癌驱动蛋白并失去关键的抑癌基因，然后分析肿瘤的形成过程并将其生物学特征与人类肿瘤进行比较。他们发现大多数小鼠在数月内长出脑肿瘤，这些肿瘤与经典人类胶质母细胞瘤共享重要的分子特征，并且来自这些小鼠的肿瘤细胞在被植入其他小鼠时能够生长出新的肿瘤。