《Clinics》：Noninvasive ventilation use and ICU mortality in COVID-19-related acute respiratory failure: a retrospective cohort study
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摘要专业翻译
背景： 急性低氧性呼吸衰竭是2019冠状病毒病（COVID-19）的严重并发症，常需入住重症监护病房（ICU）。无创通气（NIV）与危重症患者临床结局之间的关联仍不确定。
目的： 评估NIV使用与COVID-19相关急性呼吸衰竭患者临床结局之间的
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背景： 急性低氧性呼吸衰竭是2019冠状病毒病（COVID-19）的严重并发症，常需入住重症监护病房（ICU）。无创通气（NIV）与危重症患者临床结局之间的关联仍不确定。
目的： 评估NIV使用与COVID-19相关急性呼吸衰竭患者临床结局之间的关联。
方法： 这项回顾性队列研究纳入2021年3月至8月期间在巴西阿雷格里港一家三级医院ICU确诊COVID-19的成年患者。研究人员根据两种不同的NIV实施策略将患者分为两个时期。采用Kaplan-Meier分析评估生存情况，并使用多变量Cox回归评估ICU死亡率的预测因素。
结果： 共纳入296例患者。NIV使用率在两个时期之间显著增加（2.4%对77.8%；p < 0.001）。总体气管插管率为90.5%，两个时期之间无显著差异（p = 0.139）。第二时期入院的患者低氧血症更严重，粗ICU死亡率更高（58.5%对43.2%；p = 0.013）。在多变量Cox模型中，与NIV使用相比，未使用NIV与较低的校正后ICU死亡风险相关（HR = 0.383；95% CI 0.158–0.929；p = 0.034）。
结论： NIV使用显著增加，但并未与较低的气管插管率相关。接受NIV的患者观察到更高的校正后死亡率；然而，这一关联不应被解释为NIV有害的证据，而可能反映了适应证混杂和治疗选择偏倚，因为NIV优先用于呼吸衰竭更严重的患者。需要前瞻性研究来阐明NIV在COVID-19危重症患者中的作用。
论文解读
一、研究背景与目的
COVID-19疫情在全球范围内造成了大量重症和危重症病例，急性低氧性呼吸衰竭（ARF）是其中最为严重的临床表现之一，也是患者入住ICU的主要原因。在呼吸支持策略的选择上，临床实践经历了显著演变：疫情初期，由于担心无创通气（NIV）产生气溶胶增加院内传播风险，许多机构倾向于早期气管插管并限制无创呼吸支持的使用；随着后续证据表明在适当的面罩选择和感染控制措施下，NIV相关颗粒弥散有限，其临床应用逐渐增加。尽管已有随机试验如RECOVERY-RS试验提示持续气道正压（CPAP）可降低COVID-19相关急性低氧性呼吸衰竭患者的气管插管或死亡复合结局，但NIV在ICU危重症患者中与生存结局的关联仍不明确，尤其在真实世界环境中、呼吸支持政策随疫情演变的背景下，这一问题缺乏充分证据。因此，本研究旨在评估NIV使用与COVID-19相关急性呼吸衰竭ICU患者的临床结局（包括气管插管和ICU死亡率）之间的关联，并通过比较两个不同NIV实施政策时期的结局，探索呼吸支持策略变化对临床结局的潜在影响。
二、研究设计与方法概述
这是一项在巴西阿雷格里港Grupo Hospitalar Concei??o（GHC）下属Hospital Nossa Senhora da Concei??o（HNSC）ICU开展的单中心回顾性队列研究，纳入2021年3月至8月期间连续收治的经RT-PCR或快速抗原检测确诊COVID-19并伴急性呼吸衰竭的成年患者。研究人员根据机构NIV政策将患者分为两个时期：第一时期（n=125）NIV因气溶胶担忧而被普遍避免，第二时期（n=171）在机构批准后NIV常规实施。数据由ICU物理治疗服务人员及多专业住院医师使用标准化病例报告表收集。疾病严重程度采用简化急性生理学评分-3（SAPS-3）评估。主要结局为ICU死亡率，次要结局包括气管插管需求、有创机械通气（IMV）持续时间、气管切开、ICU住院时间、住院时间及院内死亡率。统计分析采用R软件（4.1.3版），使用Mann-Whitney U检验和Fisher精确检验进行组间比较，采用Kaplan-Meier分析和Cox比例风险回归模型评估生存及死亡率预测因素。针对缺失数据，研究人员假设随机缺失（MAR）机制，采用多重插补（m=5），连续变量使用预测均值匹配（PMM），二分类变量使用二元逻辑回归，多分类协变量使用多项式逻辑回归，并通过马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）轨迹图确认收敛。变量筛选采用先验选择结合敏感性分析，比较完整案例分析（n=86）与多重插补数据集（n=296）的参数稳定性。
三、研究结果
研究人群与基线特征： 共筛查300例患者，排除4例关键变量缺失者后纳入296例。总体中位年龄62.0岁，男女比例均衡（女性47.3%）。两个时期在年龄、性别和合并症方面无显著差异。第二时期患者体质指数（BMI）更高（29.7对28.4；p=0.048），入住ICU时氧合显著更差，动脉血氧分压/吸入氧浓度（PaO?/FiO?）比值更低（112.0对163.0 mmHg；p<0.001）。SAPS-3评分、C反应蛋白（CRP）和D-二聚体水平在时期间无显著差异。NIV使用率从第一时期的2.4%（3/125）显著增加至第二时期的77.8%（133/171）（p<0.001）。
ICU期间临床结局： 总体气管插管率为90.5%（268/296），两个时期之间无显著差异（87.2%对93.0%；p=0.139）。第二时期患者有创机械通气持续时间更长（17.5对10.0天；p<0.001），气管切开率更高（18.1%对7.2%；p=0.016），ICU住院时间更长（22.0对15.0天；p<0.001）。总体ICU死亡率为52.0%，第二时期显著高于第一时期（58.5%对43.2%；p=0.013）。
缺失数据与敏感性分析： 最高缺失比例见于SAPS-3（58.45%），其次为合并症（23.99%）、PaO?/FiO?比值（21.96%）、D-二聚体（8.45%）、BMI（6.42%）和CRP（5.07%）。NIV使用、年龄、性别、插管需求、ICU死亡和ICU天数无缺失。多重插补收敛良好。方差膨胀因子（VIF）分析未发现超过预设阈值的多重共线性。敏感性分析显示，未使用NIV是唯一在完整案例分析和多重插补分析中均保持统计学显著性的预测因素。
多变量Cox回归分析： 在校正入院时期、SAPS-3、CRP、D-二聚体、PaO?/FiO?比值、BMI、气管切开和机械通气持续时间后，未使用NIV与较低的校正后ICU死亡风险显著相关（HR=0.383；95% CI 0.158–0.929；p=0.034），对应未使用NIV组校正后ICU死亡风险降低61.7%。多重插补后该关联仍显著（HR=0.506；95% CI 0.299–0.855；p=0.011）。入院时期与ICU死亡率无独立关联（HR=1.457；95% CI 0.581–3.653；p=0.422）。SAPS-3、CRP、D-二聚体、PaO?/FiO?比值、BMI、气管切开和机械通气持续时间均非显著预测因素。比例风险假设的Schoenfeld残差检验显示全局检验无显著违例（p=0.096），仅机械通气持续时间存在非比例性证据（p=0.001），因临床相关性予以保留并谨慎解读。
Kaplan-Meier生存分析： 按入院时期分层的未校正生存曲线在随访期间交叉，log-rank检验无显著差异（p=0.99）。按NIV暴露分层的未校正生存曲线显示未接受NIV的患者粗生存概率更高，但log-rank检验未达统计学显著性（p=0.20），其方向与多变量Cox模型一致。
四、讨论与结论
研究人员指出，NIV使用与较高校正后死亡率之间的关联不应被解释为NIV有害的证据，而很可能反映了适应证混杂：NIV被优先用于呼吸衰竭更严重、氧合损伤更大的患者，NIV暴露实质上充当了疾病严重程度和治疗升级的标志物。尽管模型校正了SAPS-3和PaO?/FiO?比值等可测量的严重程度指标，但呼吸频率、呼吸做功、血管升压药需求、清醒俯卧位、NIV持续时间、面罩类型、耐受性、依从性、NIV启动时机及插管标准等变量未能获取，残余混杂仍高度可能。入院时期在调整后不再与死亡率独立相关，提示第二时期更差的粗结局主要由基线严重程度差异而非时期本身解释。与随机证据比较，RECOVERY-RS试验显示CPAP降低了插管或死亡复合结局但获益主要由减少插管驱动，HENIVOT试验未发现头盔NIV与经鼻高流量氧疗在呼吸支持-free天数上的显著差异但头盔NIV插管率更低，这些试验不支持NIV在所有ICU人群中一致改善生存的简单假设。关于插管时机和患者自身肺损伤（P-SILI）的讨论，研究人员引用了Papoutsi等人的荟萃分析未发现早晚期插管策略间死亡率差异，以及Brochard等人和Tobin等人对P-SILI机制的不同观点，认为本数据无法确定P-SILI是否对死亡率有贡献，延迟插管或P-SILI的潜在作用仍属推测。
研究结论为：在这项COVID-19相关急性呼吸衰竭危重症患者的回顾性队列中，NIV实施在机构批准后显著增加，但两个时期的气管插管率均保持高位。后期入院患者ICU入住时低氧血症更严重，粗临床结局更差。校正测量的临床和实验室协变量后，未使用NIV与较低的校正后ICU死亡风险统计学相关。这一发现不应被解释为NIV增加死亡率的证据，而更可能反映NIV暴露作为呼吸严重程度、临床治疗选择和治疗升级的标志物，符合适应证混杂的解释。这些发现强调了在COVID-19相关急性呼吸衰竭危重症患者中审慎选择患者、密切监测和及时识别NIV失败的重要性。需要前瞻性多中心研究来确定最可能从NIV获益的患者亚组，并确定升级为有创机械通气的最佳标准。
