急性起病自身免疫性肝炎（AIH）的临床表型与严重程度分层：系统评价和荟萃分析

《Clinics》：Clinical features of acute-onset autoimmune hepatitis: a systematic review and meta-analysis

　　

背景与目的：自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）是一种罕见的慢性进行性炎症性肝病，急性起病AIH常缺乏典型表现且预后较差。因此，研究人员系统检查了所有可获得的关于急性起病AIH临床特征的数据，以帮助临床医生加深对该病的认识。方法：从PubMed和CNKI数据库建库至2024年6月的计算机文献检索中收集符合条件的研究。将基本特征、临床表现、实验室检查、临床结局和病理结果等相关结局数据进行收集。结果：最终纳入32项回顾性研究，共2,561例患者，以及4项队列研究，共419例患者。约31%的AIH患者表现为急性起病，其中58%为急性非重症，25%为急性重症，17%以暴发性肝衰竭起病。与更常见的慢性经典AIH相比，急性起病AIH患者倾向于更年轻（OR = 0.25, 95% CI: -0.449 to -0.057），并表现出随严重程度增加而减弱的女性优势（OR = 0.65, 95% CI: 0.569?0.727）。与慢性自身免疫性肝炎（chronic autoimmune hepatitis, C-AIH）相比，合并肝外自身免疫病显示出潜在保护作用（OR = 0.63, 95% CI: 0.455?0.874）。结论：约30%的AIH患者表现为急性起病，了解其比例和临床特征有助于临床医生及时诊断以预防严重后果。然而，在现有研究中，急性自身免疫性肝炎（acute AIH, A-AIH）的实验室检查和组织学检查结果不同程度受到急性起病的慢性自身免疫性肝炎（acute-on-chronic AIH, AC-AIH）影响，这在一定程度上限制了临床医生的认识。

论文解读：急性起病自身免疫性肝炎（AIH）临床特征的系统评价与荟萃分析

研究背景：AIH是一种由异常自身免疫驱动的慢性进行性炎症性肝病，临床表现差异较大，通常呈慢性起病，多数症状缺乏特异性，体格检查信息有限。国际自身免疫性肝炎小组（International Autoimmune Hepatitis Group, IAIHG）于1993年提出诊断标准，1999年修订，2008年提出简化评分系统；现有诊断评分系统虽有效，但约20%患者表现为急性症状，临床特征更隐匿，可能为真性急性AIH或AC-AIH，常表现为急性黄疸和/或凝血功能障碍，并依据INR和脑病进一步分为A-AIH、急性重症AIH（acute severe AIH, AS-AIH）或暴发性肝衰竭AIH（acute liver failure AIH, ALF-AIH）。急性AIH表现与C-AIH在组织形态、血清学和实验室特征上差异显著，评分系统对急性AIH诊断常不足，早期诊断和鉴别诊断困难；其复杂性、诊断难度、快速进展和不良预后促使研究人员开展首个系统综述，汇总临床表现、结局、血清学与实验室检查及组织学检查，以增强临床医生对急性AIH的认识和诊疗能力。

关键技术方法：检索PubMed和CNKI建库至2024年5月30日（摘要为2024年6月），以“acute autoimmune hepatitis”及“Autoimmune hepatitis”AND“acute”“acute onset”“severe”“fulminant hepatic failure”等组合检索，并手工追溯参考文献。两名研究者Xiaotian Dong与Jinhua Zhang独立筛选与提取数据，分歧重审协商，必要时咨询Jiaze An。纳入已发表的32项回顾性研究（2,561例）和4项队列研究（419例）。质量评估采用Cochrane协作工具和改良纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）。采用Review Manager 5.3进行随机效应模型合并，以χ²检验和I²评估异质性，Egger回归评估发表偏倚。

研究结果：基于纳入研究的合并分析，基本特征（Characteristic）显示，全部AIH患者中31.4%为急性起病；急性起病者中58.4%为急性非重症、25.3%为急性重症、16.9%以暴发性肝衰竭起病；A-AIH、AS-AIH、ALF-AIH平均年龄分别为49.9、46.2、50.3岁，差异无统计学意义；女性比例分别为81%、74%、65%，随严重程度增加而下降，A-AIH与ALF-AIH间差异显著。症状（Symptoms）方面，36篇文献报告21种症状，对13种至少2次报告的症状进行合并，最常见为黄疸79%、乏力65%、厌食64%、尿色加深44%、厌油40%，最少见为下肢肿胀16%、关节痛6%；19%?24%的急性起病AIH合并其他自身免疫病，各严重程度间无显著差异，A-AIH中最常报告甲状腺病16.3%。实验室检查（Laboratory examination）方面，白细胞（white blood cell, WBC）和血小板（platelet, PLT）计数合并结果落在正常范围但异质性高（I² > 90）；氨基转移酶对判断疾病严重程度价值有限，A-AIH、AS-AIH、ALF-AIH间无统计学差异；总胆红素（total bilirubin, TB）、国际标准化比值（international normalized ratio, INR）和凝血酶原时间（prothrombin time, PT）是诊断急性AIH及区分严重程度的重要指标，TB分别为7.6、15.5、22.6 mg/dL，INR分别为1.6、2.0、3.3，PT分别为81.9%、43.4%、27.5%；球蛋白（globulin, GLB）A-AIH为29.9 g/L、ALF-AIH为34.7 g/L，差异无统计学意义；免疫球蛋白G（immunoglobulin G, IgG）各亚型约22?24 g/L，差异无统计学意义；自身抗体阳性率抗核抗体（antinuclear antibody, ANA）77.3%、抗平滑肌抗体（anti-smooth muscle antibody, ASMA）41.1%、抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody, AMA）10.5%、肝肾微粒体1型抗体（liver-kidney microsomal antibody type 1, LKM-1）5.2%，各严重程度间无显著差异。结局（Outcomes）方面，总死亡率12.7%、移植率15.4%、复发率24.4%、无移植生存率45.8%；随严重程度增加，死亡率分别为A-AIH 8.9%、AS-AIH 13.8%、ALF-AIH 41.2%，移植率分别为4.5%、25.7%、59.3%，仅A-AIH与ALF-AIH间差异显著；A-AIH复发率30.2%，激素治疗占93%，临床缓解率A-AIH 81.4%、AS-AIH 65.9%，两组无显著差异。组织学检查（Histological examination）主要来自A-AIH，小叶炎91.2%、浆细胞浸润88.2%、界面炎85.3%；玫瑰花结在A-AIH为52.4%、AS-AIH为28.9%，差异无统计学意义；胆管损伤约见于43%急性AIH活检样本；A-AIH炎症分级以3级69.7%和4级16.7%为主，纤维化以F0-1 51.1%为主，显著高于F2 20.5%、F3 12.1%、F4 16.6%。A-AIH与C-AIH特征（A-AIH and C-AIH Characteristics）比较显示，A-AIH更年轻（MD = -0.253, 95% CI: -0.449 to -0.057），女性比例无显著差异；厌食是最突出差异（OR = 7.323, 95% CI: 4.014?13.359），黄疸和尿色加深次之；A-AIH合并肝外自身免疫病显著低于C-AIH（OR = 0.63, 95% CI: 0.455?0.874）；A-AIH的GLB较低，TB、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）和丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）较高；ANA、ASMA、LKM1阳性率无显著差异；A-AIH死亡（OR = 7.141, 95% CI: 1.569?32.506）和移植（OR = 4.994, 95% CI: 1.108?22.504）显著高于C-AIH；玫瑰花结（OR = 3.629, 95% CI: 1.500?8.780）、胆管损伤（OR = 2.918, 95% CI: 1.161?7.331）、炎症3级（OR = 3.594, 95% CI: 2.076?6.224）和4级（OR = 25.900, 95% CI: 4.816?139.276）在A-AIH更高，C-AIH以炎症1级（OR = 0.101, 95% CI: 0.030?0.340）和2级（OR = 0.141, 95% CI: 0.061?0.326）更常见，纤维化程度差异无统计学意义。发表偏倚（Publication bias）方面，Egger检验显示多数显著结果无发表偏倚。

讨论部分总结：Lefkowitch et al.于1984年首次提出急性AIH概念；急性起病AIH进展迅速且易与其他肝病混淆，理解其临床特征对诊断和治疗至关重要。研究人员发现A-AIH较C-AIH年轻，不同严重程度间人口学特征虽无连续统计学差异，但女性比例随严重程度加重而下降，A-AIH与C-AIH间差异显著；讨论涉及遗传、性激素、生育和口服避孕等因素，并指出严重A-AIH与典型C-AIH差异明显，暴发性进展可能绕过性别影响。AIH与肝外自身免疫病强相关，1999年IAIHG标准对合并免疫病加2分；Shen et al.报告约22%急性AIH伴肝外自身免疫病，略高于经典AIH的19%，但差异无统计学意义；本研究显示A-AIH合并肝外自身免疫病显著低于C-AIH，且随严重程度呈23%、21%、7%的下降趋势但无统计学差异，支持其潜在保护作用。诊断挑战在于及时准确识别，超过半数患者可有黄疸、厌食和乏力；A-AIH中厌食较C-AIH最突出。WBC和PLT多正常，但需动态观察；ALB在A-AIH与C-AIH间无显著差异，可能受高异质性影响。TB和凝血指标可区分严重程度，氨基转移酶不能。自身抗体仍是重要诊断指标，但A-AIH常缺乏典型ANA、ASMA和LKM-1，本研究未显示显著差异且与严重程度无关，可能因AC-AIH混入。GLB在A-AIH显著低于C-AIH，可能有助于区分A-AIH与AC-AIH。病理上急性AIH以急性小叶炎和中央静脉周围坏死为主，但界面炎和玫瑰花结仍可见于半数甚至80%以上病例，玫瑰花结在A-AIH显著高于C-AIH，提示部分为亚临床C-AIH急性起病；近半患者纤维化F2-F4，提示至少半数可能为C-AIH急性加重；胆管损伤在A-AIH较C-AIH更常见，但研究数少且异质性高。局限性包括部分数据类型和格式不兼容、完整病程记录少、罕见病导致按民族地区年龄分层困难、AC-AIH鉴别困难。研究结论（原文结论翻译）：总之，这是首个急性起病AIH的系统总结。研究发现急性起病AIH患者更年轻，性别差异随疾病严重程度增加而缩小；在众多非特异性症状中，除黄疸外，厌食是与C-AIH差异最大的症状；合并肝外自身免疫病与急性起病AIH较轻疾病相关，提示潜在保护作用；当前用于识别急性起病AIH和区分其严重程度的实验室检测表现出中等可接受性能；A-AIH的自身抗体和组织学表现似乎受AC-AIH影响，使一些通常罕见的A-AIH表现与标准AIH在统计学上难以区分；现有证据仅支持研究人员的初步结论，未来研究需强调完整记录和随访的重要性。