《Clinical and Translational Radiation Oncology》：Incidence of adverse events of concomitant immune checkpoint inhibitors and ultra hypo-fractionated radiotherapy: a systematic review and meta-analysis
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专业翻译摘要：本系统评价探讨了免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）与超低分次放疗（ultra hypo-fractionated radiation therapy, U-HFRT）联合治疗的不良事件。研究人
专业翻译摘要：本系统评价探讨了免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）与超低分次放疗（ultra hypo-fractionated radiation therapy, U-HFRT）联合治疗的不良事件。研究人员未发现该联合治疗方案导致不良事件特异性加重。共筛选23,471篇文献，其中53篇符合纳入标准，被详细评估该联合治疗的不良事件。
论文解读文章：
**研究背景与目的**
免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断程序性死亡受体1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）等免疫抑制信号，增强机体抗肿瘤免疫应答，已显著改善多种实体瘤（如恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌）患者的总生存期。然而，ICIs亦可能诱发免疫相关不良事件（irAEs）。为提高疗效，ICIs与放疗联合成为研究热点。超低分次放疗（U-HFRT）定义为每次照射剂量≥5 Gy、总照射次数≤10次的放疗方案，常用于立体定向消融放疗（SABR）及姑息治疗。临床前研究提示，U-HFRT与ICIs具有协同抗肿瘤效应，但其安全性尚存争议。既往研究多为回顾性，且主要关注≥3级不良事件，缺乏系统性的前瞻性证据。为此，研究人员开展本系统评价与Meta分析，旨在评估成人实体瘤患者接受同步U-HFRT联合单药或双药ICIs治疗后，特定免疫相关不良事件的发生率是否较单纯ICIs治疗恶化。
**研究方法概述**
研究人员遵循PRISMA指南进行系统评价，并在PROSPERO注册（CRD42020196842）。检索MEDLINE、EMBASE及CENTRAL数据库（2022年7月15日及2024年11月11日更新），纳入前瞻性I–IV期临床试验，受试者为≥10例成人实体瘤患者，接受同步U-HFRT（放疗前30天至后30天内）联合ICIs治疗。排除合并其他抗肿瘤治疗（如抗激素、靶向或化疗）的研究。主要结局为按CTCAE分级报告的1–5级治疗相关不良事件（TRAE）、治疗中出现的不良事件（TEAE）、免疫相关不良事件（irAEs）或不良事件（AEs）。次要结局为中位总生存期（mOS）和中位无进展生存期（mPFS）。采用随机效应Meta分析计算不良事件发生率，应用Freeman-Tukey双反正弦变换处理零事件研究，以I2统计量评估异质性，并与已发表的Meta分析数据进行两样本Z检验比较。
**研究结果**
共筛选23,471篇文献，最终纳入53项前瞻性研究，包含62个ICI+U-HFRT治疗组（2057例患者）及8个单纯ICI对照组（212例患者）。由于对照组样本量过小，未纳入进一步分析。纳入患者中，抗CTLA-4治疗680例、抗PD-1/PD-L1治疗1046例、双ICIs治疗331例、混合ICI治疗38例。最常见肿瘤类型为非小细胞肺癌（23%）、前列腺癌（22%）和胰腺癌（8%）。U-HFRT剂量范围为8–70 Gy/1–10次。
**质量评估**：McHarm量表评估显示，17项研究（31%）在不良事件报告方面存在高偏倚风险，所有研究均采用标准化的CTCAE标准。
**不良事件总发生率**：全级别肺炎发生率3.3%（95% CI 1.4–5.7），3–4级为0.5%；全级别呼吸困难8.1%，3–4级为1.0%；全级别结肠炎3.0%，3–4级为1.1%；全级别腹泻16.2%，3–4级为1.1%；全级别转氨酶升高11.5%，3–4级为1.2%；全级别皮疹16.3%，3–4级为0.2%；垂体炎全级别0（部分分析为6.9%），肾上腺功能不全全级别0.7%；关节炎全级别5.4%。
**呼吸系统**：PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者全级别肺炎发生率最高（4.7%，95% CI 1.9–8.3），双ICIs治疗的患者3–4级肺炎发生率最高（1.4%）。平均生物有效剂量（BED10）≥44 Gy的患者全级别及3–4级肺炎发生率显著高于BED10<44 Gy者。呼吸困难在CTLA-4抑制剂组最常见（全级别13.6%，3–4级2.9%）。
**消化系统**：结肠炎在CTLA-4联合PD-1抑制剂组发生率最高（8.7%），未超过参考Meta分析水平（9.4%）。腹泻在抗CTLA-4组发生率最高（全级别35.2%，3–4级6.0%），其中大部分来自Kwon 2014研究（使用高剂量伊匹木单抗10 mg/kg每3周）[原文作者名保留]。
**肝脏与胰腺**：全级别转氨酶升高发生率为11.5%，3–4级为1.2%，数值高于两个黑色素瘤临床试验的参考值（25.2% vs 3.9%；4.6% vs 1.6%）。但单项III期研究贡献了56%的全级别和68%的3–4级事件。肝炎发生率低（全级别0.4%，3–4级0.1%）。胰腺炎和淀粉酶升高发生率亦较低。
**内分泌系统**：全级别垂体炎发生率为0.5%（抗CTLA-4单药）和0.2%（双联治疗），均显著低于参考Meta分析（分别为4.1%和10.4%）。肾上腺功能不全发生率数值上低于参考值。甲状腺功能减退发生率数值上高于系统评价参考值。
**皮肤**：全级别皮疹是发生率最高的不良事件，最常见于抗CTLA-4治疗组。多分次照射患者3–4级皮疹发生率显著高于单次照射患者（1.4% vs 0.3%）。
**生存数据**：基于40项研究的mPFS为3.9个月（95% CI 3.1–5.0），基于42项研究的mOS为10.2个月（95% CI 8.1–12.8）。未发现ICI方案、照射部位或平均BED对生存期有显著影响。Egger检验未见发表偏倚（mPFS p=0.44，mOS p=0.84）。
**讨论与结论**
本Meta分析结果显示，在ICIs基础上联合U-HFRT未导致不良事件发生率一致升高。不同ICIs类别间不良事件谱存在差异，但分次次数和平均BED未对多数不良事件产生一致性影响。与既往报道的单纯ICI治疗数据相比，联合U-HFRT未加重免疫相关不良事件。然而，现有证据主要来自早期临床试验，仅一项III期研究，患者选择偏倚和报告不一致性可能影响结果外推。长期不良事件可能被低估，因为中位随访期较短（mPFS 3.9个月，mOS 10.2个月）。研究结论认为，同步U-HFRT与ICI联合治疗未显示出系统性毒性增加的信号，但需进一步前瞻性研究明确其真实毒性谱。
