基于五年远程监测队列的正压通气治疗患者治疗相关性中枢性睡眠呼吸暂停（TE-CSA）早期识别、发生时序及危险因素研究

《Pulmonology》：Early detection of emergent central apnoea in patients on positive airway pressure therapy: A five-year telemonitoring cohort study

　　

摘要 引言：正压通气（PAP）治疗期间出现治疗相关性中枢性睡眠呼吸暂停（TE-CSA）已被认识，但其发生时间及影响因素仍不明确。本研究旨在通过远程监测（TM）确定TE-CSA的发生时间并识别相关因素。方法：该研究回顾性分析了2017年至2022年接受PAP治疗并经TM监测的4,021例阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者队列。TE-CSA定义为残余呼吸暂停低通气指数（AHI）>15且中枢事件占50%或以上。此外，若阻塞性呼吸暂停指数（OAI）>5，则排除患者。基线中枢性呼吸暂停指数（CAI）≥5的患者被排除。TE-CSA分为短暂性（<12周）、延长性（12–24周）或持续性（>24周且在随访期间未缓解）。采用Kaplan–Meier分析评估TE-CSA发生时间。采用巢式病例对照研究评估人口学特征、心血管疾病、脑血管疾病、镇静药物使用及PAP治疗类型等危险因素。结果：TE-CSA发生于171例（4.3%，95% CI：3.7–4.9）患者，以延长性为主（90.6%），短暂性（5.9%）和持续性（3.5%）形式较少。TE-CSA主要于PAP治疗最初60天内出现。多因素分析确定较高年龄（比值比（OR）=1.03，p<0.001）和男性（OR=2.35，p=0.003）是TE-CSA发生的显著预测因素。结论：远程监测发现，TE-CSA发生最常于PAP治疗最初2个月内被识别。较高年龄和男性是关键预测因素。通过TM早期识别可能有助于及时干预，尽管在整个观察期间实施了治疗调整，并可能影响所观察到的时间模式。

中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnoea, CSA）表现为无呼吸做功的气流停止，而阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnoea, OSA）中呼吸做功持续存在。PAP是OSA和CSA的一线治疗，但可在最初诊断为OSA的患者中揭示或诱导治疗相关性中枢性睡眠呼吸暂停（treatment-emergent central sleep apnoea, TE-CSA）。TE-CSA患病率报道为0.5%—20%，近期研究提示PAP滴定期间约10%，差异可能与检测方法、诊断标准和随访时长有关。其危险因素包括男性、年龄较大、高基线AHI、高血压、阿片类药物使用、冠心病、卒中和充血性心力衰竭。TE-CSA轨迹呈动态变化，包括短暂性、持续性和延迟发生模式；持续性CSA可能影响PAP依从性并增加治疗脱落，因此需早期识别高危OSA患者。远程监测（telemonitoring, TM）可实时采集和分析数据，有助于检测TE-CSA并及时调整治疗。本研究利用5年队列的临床与TM数据库，旨在确定TE-CSA发生时间及贡献因素，以改善PAP治疗管理和患者结局。研究人员开展了回顾性队列分析，最终纳入4,021例接受PAP治疗并能关联TM数据的OSA患者，发现TE-CSA发生率为4.3%，主要于PAP治疗最初60天内首次检测到，延长性最常见；多因素分析显示年龄较大和男性为显著预测因素。该研究提示TE-CSA存在早期识别窗口，对老年男性等高危人群应加强早期监测，具有优化PAP管理和改善依从性的潜在意义。关键技术方法概括如下（不超过250字）：样本来自单中心三级医院睡眠与通气单元的“OSA Telemonitoring Cohort”，2017年1月1日至2022年12月31日共5,632例；数据清洗后4,104例关联TM数据库，排除基线CAI≥5者83例，最终4,021例。TE-CSA定义为残余AHI>15且中枢事件≥50%，OAI>5者排除。PAP设备采用强迫振荡技术（forced oscillation technique, FOT）区分呼吸暂停类型，数据每14天上传AirView平台，并每4—6周复查TM。采用Kaplan–Meier分析发生时间；巢式病例对照按1:10系统抽样，单因素p<0.25筛选后进入多因素模型，p<0.05为显著。
研究结果如下。Study population：数据预处理后纳入4,021例PAP治疗且具TM数据的OSA患者，5年贡献5,708,032次治疗会话；流程图显示初始5,632例中排除<18岁10例及无效或重复记录1,518例后，4,104例关联TM，再排除基线CAI≥5者83例；最终3,850例（95.7%）未发生TE-CSA，171例（4.3%）发生，其中短暂性10例（5.9%）、延长性155例（90.6%）、持续性6例（3.5%）。TE-CSA occurrence during PAP therapy：Kaplan–Meier分析显示TE-CSA累积发生率在最初500天内陡增，至2,000天达4.3%，多数病例首次检测于60天内，与预定TM复查窗口重合；171例中延长性155例（90.6%）、短暂性10例（5.9%）、持续性6例（3.5%）；累积发生率由100天约2%升至2,000天4.3%；第一年内持续性TE-CSA均于最初60天内出现，而缓解型TE-CSA全年持续出现但速率下降。APAP vs CPAP in TE-CSA development：持续正压通气（continuous PAP, CPAP）与自动调节正压通气（auto-adjusting PAP, APAP）使用者短暂性TE-CSA发生无统计学显著差异；CPAP组51.0%、APAP组38.1%发生TE-CSA，但差异不显著；APAP平均压力低于CPAP（APAP：6.7 cmH₂O±1.1 cmH₂O vs CPAP：7.9±1.3 cmH₂O）；其他基线特征无显著差异；6例因缺乏治疗类型数据而丢失。Patterns of appearance of transient, prolonged and persistent CSA：持续性CSA几乎在治疗早期即出现，短暂性TE-CSA亦出现较早但缓解更快；延长性TE-CSA起病更渐进，概率随时间稳步上升并延伸至500天以后；第一年内各组间无统计学显著差异（p=0.09），但持续性仅6例，统计效能不足，解释需谨慎；持续性早期出现、短暂性早现但快速稳定、延长性全年增加。Predictors of TE-CSA development：巢式病例对照多因素分析显示，年龄较大（OR=1.03，95% CI：1.01–1.05，p<0.001）和男性（OR=2.35，95% CI：1.34–4.13，p=0.003）为TE-CSA显著预测因素；每增加1岁，TE-CSA发生比值增加3.1%，按每10年计风险增加38%；心律失常、镇静药物使用和卒中史呈非显著风险升高趋势。Therapeutic adjustments：首次TM复查（4—6周）时，48.5%（83/171）的TE-CSA病例需治疗干预，其中89.1%为压力调整，10.9%需改变治疗模式，主要改为自适应伺服通气（adaptive servo-ventilation, ASV）；接受干预者在下次复查时24%实现CSA控制。
讨论部分总结：本研究报告PAP治疗OSA患者中TE-CSA发生率为4.3%，与既有文献一致；临床数据库与5年TM大数据整合提高了对TE-CSA动态轨迹观察的稳健性。TE-CSA呈短暂性、延长性和持续性等动态轨迹，延长性占90.6%；由于TM随访中实施了压力调整和模式改变，所观察到的长期轨迹反映TE-CSA生物学与常规临床管理的综合作用，而非未经干预的自然史；但“TE-CSA多在最初60天内首次检测到”的主要发现不受治疗偏倚影响，因为发生事件先于干预，后续缓解率应解释为真实临床管理下的结局。持续性和短暂性TE-CSA多在最初60天内被识别，提示早期干预窗口；持续性TE-CSA早期出现，强调PAP治疗初期需警惕监测。年龄较大和男性为显著预测因素，与既往研究一致，但缺乏环路增益和化学敏感性等直接生理测量，不能据此建立因果；每岁OR=1.03的效应量较小，临床意义需谨慎解释。队列平均Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale, ESS）评分为9.7±4.7，低于常用日间过度嗜睡阈值（ESS≥10），提示TE-CSA也可发生于无明显主观嗜睡者，支持基于客观TM的监测。CPAP与APAP比较未显示TE-CSA发生的统计学显著差异，但组间样本量不平衡及平均压力差异可能构成混杂，应视为探索性分析。研究优势在于临床与TM数据库成功融合并覆盖5年5,708,032次治疗会话，具较高时间分辨率；临床意义在于若多中心前瞻性研究证实，早期数周强化监测可能有助于更早发现TE-CSA，老年男性可作为重点监测人群，压力调整或转为ASV等干预策略仍需前瞻性验证。局限性包括单中心三级医院回顾性设计、干预影响自然史、FOT作为区分中枢与阻塞事件的唯一方法可能在真实无人值守TM条件下误分类而使4.3%成为保守下限、持续性TE-CSA仅6例导致统计效能不足、未直接测量环路增益和化学敏感性、未分析不同TE-CSA亚型对压力调整或模式改变的反应差异，以及平均PAP使用5.1±2.5小时/天提示部分患者依从性不足可能影响检测频率和时序。未来需多中心、前瞻性、匹配设计研究，结合生理测量、扩大持续性TE-CSA样本，并探索机器学习等高级分析以构建预测工具和个性化干预策略。研究结论翻译：早期强化远程监测显示，TE-CSA在PAP治疗最初2个月内首次被检测到。年龄较大和男性是TE-CSA发生的显著预测因素，突出对这些人群实施针对性监测和干预策略的必要性。5年队列中临床与远程监测数据库的成功整合，为TE-CSA的时间动态和危险因素提供了有价值见解，强化了大数据方法在改善睡眠呼吸暂停管理中的潜力。远程监测促进的早期识别和个性化干预可改善治疗依从性、优化PAP设置，并最终改善患者结局。未来研究应基于这些发现进一步完善预测模型，并开发管理TE-CSA的定制治疗策略。