二茂基甲醛钯催化区域选择性杂环烯烃化的机理研究

《Computational and Theoretical Chemistry》：Mechanistic insights into the palladium-catalyzed regioselective heteroannular olefination of ferrocenecarboxaldehyde

　　

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  DFT计算阐明了反应机理。
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  通过比较自由能分析，钯迁移在动力学上是不可达的。
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  直接的异环C—H活化在机理上更为有利。
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  畸变-相互作用分析揭示了区域选择性的起源。

引言

自二茂铁及其特征性三明治结构被发现以来[1]，即一个铁中心被两个η[5]-环戊二烯基（Cp）环对称配位，二茂铁及其衍生物便受到了持续的广泛关注。二茂铁基团具有明确的三维结构和 versatile 的氧化还原性质，使其在功能材料、生物活性分子和手性配体等领域得到了广泛应用[2], [3], [4], [5]。相应地，研究人员开发了多种合成多取代二茂铁的策略[6], [7]，其中过渡金属催化的C—H官能化因其无需对底物进行广泛的预官能化即可直接构建C—H键而格外引人注目[8]。然而，由于两个紧密排列的Cp环上存在多个化学环境不同的C—H键，使得取代二茂铁的精确位点选择性官能化极具挑战性。

在钯催化的C—H官能化中，通常优先活化与取代基处于同一Cp环上的相邻C2位C—H键，因此导向基辅助策略主要得到1,2-二取代二茂铁产物[9], [10], [11]（图1a）。尽管通过接力策略及相关方法已实现远端C3位C—H活化[12], [13]，但异环C—H活化——即对取代基所在的对侧Cp环进行官能化——仍然具有极大的挑战性[14]。对近端活化的强烈偏好以及二茂铁骨架施加的结构约束有利于在取代Cp环上形成传统的钯杂环，从而不利于远端环的活化。

一个尤为引人注目的例子是由You、Yang及其同事报道的[15]，他们开发了在L-叔-亮氨酸作为瞬态导向辅助基团存在的条件下，钯催化二茂铁基甲醛与烯烃进行异环C—H烯烃化反应（图1b）。令人瞩目的是，尽管固有地优先进行近端C—H活化，但该反应却优先对甲醛基对侧的环戊二烯环进行官能化。机理研究提出，钯原子在二茂铁骨架上发生了环间迁移，从而使其能够到达远端C—H键，并解释了这种特殊的区域选择性。然而，在刚性且具有空间位阻约束的二茂铁骨架中，这种环间钯迁移在能量上是否可行仍是一个重要的机理问题，异环选择性的起源也有待进一步阐明。

在本工作中，我们采用密度泛函理论（DFT）计算系统地研究了该钯催化异环C—H烯烃化反应的机理。我们的计算结果表明，先前提出的环间钯迁移路径在能量上是不可达的，而直接的异环C—H活化路径则提供了通往实验观测产物的一条更有利的路线。这些结果完善了该转化反应的机理认识，并为二茂铁衍生物C—H官能化中远端位点选择性的起源提供了宝贵的见解。

各节摘要

计算方法

所有中间体和过渡态的几何结构均采用DFT方法在B3LYP[16], [17]-D3(BJ)[18]理论水平下进行优化，计算在Gaussian 16程序包[19]中完成。非金属材料原子使用def2-SVP[20]基组，而铁和钯分别使用ECP10MDF和ECP28MDF有效核势及其对应的价层基组。在几何优化过程中引入了三氟乙醇（TFE）的溶剂效应

环间钯迁移的计算结果

You和Yang最初提出的钯催化二茂铁基甲醛与烯烃进行异环烯烃化反应的催化循环总结于图2中。该反应提议以二茂铁基甲醛（1a）与L-叔-亮氨酸缩合形成瞬态导向基团（TDG）配合物A开始。配合物A随后与Pd(OAc)₂配位，生成N,O-双齿钯配合物B，同时释放HOAc。所得配合物B

结论

总之，我们进行了密度泛函理论计算以阐明钯催化二茂铁基甲醛异环烯烃化反应的机理。我们的计算表明，最初提出的环间钯迁移路径在动力学上是不可达的，无论是否存在烯烃、HOAc或无额外配体，这是因为远端C—H氧化加成的能垒高得令人难以逾越。相比之下，直接的异环C—H活化路径

CRediT作者贡献声明

于嘉辉：论文撰写——初稿、调查研究、形式化分析、数据整理。李美玲：验证、方法论、调查研究、数据整理。刘晓军：论文撰写——审阅与编辑、监督、项目管理、概念设计。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本论文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

本项目ZR2024MB140得到山东省自然科学基金的资助，谨致谢意。

于嘉辉|李美玲|刘晓军