引言
结直肠癌是全球最具临床相关性的恶性肿瘤之一，其分子、细胞和微环境方面表现出高度的异质性（Testa et al., 2018, Abedizadeh et al., 2024, Cornish et al., 2024）。2022年，全球估计有190万例结直肠癌新发病例和超过90万人死亡，使其成为导致癌症死亡的第二大原因（Zhang et al., 2025, Qtaishat et al., 2026）。尽管通过手术、化疗、靶向治疗和免疫疗法等新干预措施，长期生存率有所改善，但复发、转移和治疗耐药性仍然是部分患者面临的挑战（Fadlallah et al., 2024）。越来越多的证据表明，这些临床问题并非由固定的基因突变所致，而是由肿瘤细胞状态的动态改变所引起（Canellas-Socias et al., 2024）。癌细胞通过转录和表型重编程，能够在增殖、炎症、间质、干细胞样、免疫互作和治疗抵抗等表型之间进行转换（Tamellini et al., 2025, Lee et al., 2025）。可塑性使肿瘤细胞能够适应环境应激、逃避免疫压力并表现出更具侵袭性的行为（Terry et al., 2017, Simpson et al., 2025）。
癌细胞重编程现已被认为是肿瘤发展的关键特征（Yang et al., 2020）。Hanahan的一项研究（Hanahan, 2022, Hanahan, 2026）概述了表型可塑性、分化丧失和炎症等癌症生物学的标志性特征。WNT/连环蛋白信号、TGF信号、缺氧、IL6/JAK/STAT3信号、炎症细胞因子信号和细胞外基质重塑与结直肠癌重编程密切相关（Nimmakayala et al., 2021, Li et al., 2024, Hamid et al., 2026）。这些信号通路影响细胞迁移、侵袭、干性、免疫逃逸和转移能力。Guinney及其同事提出的分子亚型分类（Guinney et al., 2015a）进一步表明，结直肠癌具有具有不同生物学特征的肿瘤状态，包括具有较差临床行为的间质型和免疫富集型肿瘤。Diaz等人（Novoa Díaz et al., 2022）报道，肿瘤内在信号和微环境信号决定了结直肠癌的干性和转移。因此，寻找能够破坏涉及重编程网络的疗法可能是治疗侵袭性结直肠癌的重要指导。
单细胞RNA测序彻底改变了肿瘤重编程的研究能力，它能够捕获在组织转录组分析中丢失的细胞异质性（Ke et al., 2022）。在结直肠癌中，在单细胞水平上，已观察到上皮肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞、髓系群体和成纤维细胞之间的复杂相互作用。这些相互作用可能改变炎症信号、免疫抑制、细胞外基质组织和肿瘤进展。然而，单细胞数据集并不能直接指出治疗候选药物。需要将转录组学、共表达、通路、免疫特征分析、机器学习和结构评估相结合，才能将单细胞观察转化为靶点发现。这种类型的整合可用于识别与重编程相关的生物学相关关联基因，而非广泛的肿瘤相关转录噪声。
抗癌多肽是一类有前景的治疗药物，能够靶向癌细胞的脆弱性（Gaspar et al., 2013a）。抗癌多肽是短的阳离子或两亲性分子，能够与癌细胞膜、胞内靶点或肿瘤相关蛋白相互作用（Tornesello et al., 2020）。与传统分子相比，多肽具有高度特异性，并表现出结构灵活性和可调节的理化性质。然而，基于多肽的开发受到不稳定性、毒性、溶血和缺乏靶标选择性等问题的限制。因此，仅凭抗癌活性不足以将一种多肽合理优先选为候选药物。在与疾病相关的分子靶标偶联之前，候选多肽必须经过序列质量、理化稳定性、预测毒性和溶血潜力的筛选。
多肽在结直肠癌的背景下，主要被研究用于直接细胞毒性或肿瘤靶向作用，但对于多肽是否能与癌细胞中的细胞重编程相关联知之甚少（Díaz et al., 2021）。这代表了一个重要的空白。如果能在肿瘤转录组网络中鉴定出与重编程相关的靶点，并通过结构分析评估多肽结合，多肽方法可以从一般的细胞毒性筛选转向适应性的肿瘤生物学。这一概念特别适用于结直肠癌，其中炎症信号、免疫微环境重塑、细胞外基质相互作用和干细胞样可塑性可以驱动肿瘤进展和治疗失败。
为解决这一问题，本研究结合了生物信息学、多肽/蛋白对接和分子动力学模拟，以鉴定与结直肠癌可塑性相关的候选多肽。从更广泛的角度来看，这项工作表明，基于多肽的策略不仅能够破坏肿瘤细胞，还能靶向与肿瘤适应、免疫互作和癌细胞重编程相关的分子程序。
