《Therapeutics and Clinical Risk Management》：Cardiovascular Risk of Conventional Synthetic, Biologic and Targeted Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Common Rheumatic Diseases: A Narrative Review of Current Evidence
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摘要：风湿性疾病（包括自身免疫病因类疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、脊柱关节炎和系统性血管炎）是冠状动脉粥样硬化与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素。全身性炎症在心血管疾病（CVD）发病机制中发挥多维度作用，与普通人群相比，风湿性疾病患
摘要：风湿性疾病（包括自身免疫病因类疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、脊柱关节炎和系统性血管炎）是冠状动脉粥样硬化与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素。全身性炎症在心血管疾病（CVD）发病机制中发挥多维度作用，与普通人群相比，风湿性疾病患者因传统心血管危险因素与全身性免疫失调的双重驱动，面临更高的CVD风险和死亡率。充分控制炎症将伴随心血管风险的改善。2010年，风湿病学领域引入了“靶向治疗”策略，同期队列研究显示心血管死亡率显著下降。研究人员在PubMed、Embase和Cochrane图书馆进行了从建库至2026年6月的全面文献检索。纳入评估改善病情抗风湿药（DMARDs）对上述风湿性疾病患者心血管影响的研究。这些疾病的选择基于其高患病率、明确的心血管风险以及不同DMARD类别间可获取的比较性证据；系统性硬化症因其独特的病理生理机制及相关DMARD心血管结局的已发表数据有限而被排除。研究人员仍需加深对自身免疫介导的动脉粥样硬化加速及其临床表现的精确病理生理机制的理解，以便为风湿性疾病（包括自身免疫病因类）患者更恰当地选择免疫疗法和生物制剂，最终降低该人群的心血管风险，从而改善预后和生活质量。本叙述性综述旨在综合三类主要DMARDs——传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）、生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs）和靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）——在从硬临床终点到亚临床替代标志物的分层心血管终点谱系中的心血管效应证据。主要发现表明，不同DMARD类别对心血管结局表现出异质性效应，甲氨蝶呤和羟氯喹等csDMARDs通常与良好的心血管特征相关，而某些生物制剂和靶向合成药物的心血管安全性仍是持续研究的课题。本综述的局限性包括大多数纳入研究的观察性质、研究设计与人群间的异质性，以及缺乏针对不同DMARD类别心血管结局的头对头随机对照试验。总体而言，这些发现强调了在风湿性疾病患者中进行个体化心血管风险评估和量身定制DMARD选择的必要性，从而优化风湿病学和心血管病的双重预后。
引言
风湿性疾病（包括自身免疫病因类疾病）与冠状动脉粥样硬化和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险增加独立相关。除传统心血管危险因素外，全身性免疫失调驱动着心血管疾病（CVD）的多层次病理级联反应：先天性和适应性免疫细胞浸润血管内膜和心肌；促炎细胞因子包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-1和IL-17破坏内皮屏障功能，促进血管平滑肌细胞增殖和表型转换，驱动细胞外基质重塑和间质纤维化，并诱导全身性促血栓状态。临床表现包括血管反应性异常、弥漫性或替代性纤维化、凝血异常、传导系统疾病、瓣膜性心脏病、加速性动脉粥样硬化、冠状动脉微血管功能障碍、心肌炎/心包炎和肺动脉高压。对炎症性疾病患者进行心血管评估非常重要，尤其考虑到该人群中CVD的显著发病率和死亡率。过去几十年，由于早期诊断和积极有效的治疗，风湿免疫性疾病患者的死亡率大幅下降。然而，风湿性疾病患者的死亡率仍显著高于普通人群，CVD是主要的促成因素之一。从疾病共病的角度来看，CVD是类风湿关节炎（RA）最常见和最严重的共病之一。RA与CVD之间的双向关系植根于共同的炎症机制，这种共病状况深刻影响着治疗策略和长期预后，进一步凸显了探索改善病情抗风湿药（DMARDs）心血管效应的临床意义。因此，有效预防和管理心血管并发症不仅能降低风湿免疫性疾病患者的死亡率，还能显著改善预后。随着风湿免疫性疾病诊疗方法的不断改进，这些患者的生存期逐渐延长。同时，CVD等共病的患病率也在上升。因此，抗风湿药物的选择需要全面权衡。有必要研究现有的免疫调节方案，并了解自身免疫性疾病的心脏表现以及现有免疫调节疗法的风险和获益。这一快速发展的跨学科领域被称为心脏风湿病学。为解决心脏风湿病学实践中未满足的临床需求，本叙述性综述聚焦于常规使用DMARDs管理的最常见风湿病实体：类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎和狼疮肾炎（LN）。选择这些疾病是因为它们临床患病率高、DMARDs治疗路径明确、有充分记录的过量CVD风险，以及在已发表文献中存在足够的跨DMARD类别的心血管结局比较数据。重要的是，尽管所有这些疾病都以全身性炎症作为加速CVD的核心驱动因素，但其潜在的病理生理机制有所不同：RA主要以慢性细胞因子驱动的全身性炎症加速动脉粥样硬化斑块形成为特征；SLE涉及额外的免疫复合物沉积、内皮损伤和促血栓状态；PsA和AS与脊柱关节病相关的代谢性炎症和主动脉炎有关；ANCA相关性血管炎的特征是原发性血管壁炎症直接损害冠状动脉和外周血管；LN则通过肾功能受损和加速性高血压间接放大CVD风险。系统性硬化症因其独特的病理生理学和关于DMARD特异性心血管结局的高质量数据有限而被排除。本分析纳入了三大类DMARDs：传统合成DMARDs（csDMARDs）、生物制剂DMARDs（bDMARDs）和靶向合成DMARDs（tsDMARDs）。选择这些药物类别是因为它们代表了风湿性疾病的完整治疗手段，并且作用于与CVD发病机制直接相关的不同但重叠的炎症通路。CsDMARDs通过靶向细胞增殖和炎症介质产生发挥广泛的免疫抑制作用；bDMARDs中和特定的细胞因子或细胞表面分子，这些分子对血管炎症和动脉粥样硬化形成至关重要；tsDMARDs调节参与内皮功能障碍和动脉粥样硬化斑块进展的细胞内细胞因子信号级联反应。重要的是，本综述解决了临床实践中的一个核心未满足需求。在为个体患者选择DMARDs方案时，风湿科医生经常面临平衡最佳风湿病控制与治疗药物潜在心血管风险和获益的挑战，尤其是在已有心血管共病或多个传统CVD危险因素的患者中。虽然个别研究报告了特定DMARDs在单一疾病人群中的心血管结局，但缺乏对心血管风险特征的系统性跨药物、跨疾病综合分析，该分析需考虑关键混杂偏倚（如通道偏倚和指征偏倚），并将研究结果置于潜在病理生理机制的背景下。鉴于不同疾病在基线炎症负担、传统心血管风险特征和共病模式上的异质性，研究人员按药物类别结合相应疾病背景呈现证据，旨在为合并心血管疾病的风湿免疫性疾病患者提供更精确和分层的管理策略。
文献检索策略
在PubMed、Embase和Cochrane图书馆进行了从建库至2026年6月的全面文献检索。检索词结合了风湿性疾病名称、DMARDs类别和单个药物名称以及心血管结局术语（主要不良心血管事件、动脉粥样硬化、静脉血栓栓塞、心力衰竭、心律失常）。纳入报告成人风湿病患者DMARD治疗心血管结局的研究。优先考虑随机对照试验、前瞻性队列研究和荟萃分析；排除综述文章、病例报告、纯临床前研究以及无可提取心血管终点数据的研究。两名研究者独立筛选标题和摘要，分歧通过共识解决。
方法学考量与证据基础的局限性
重要的是，不同DMARD类别的证据基础在研究设计、方法学质量和心血管终点的定义方面存在显著异质性。在解释本综述中提出的研究结果时必须牢记这种固有的变异性。大多数关于DMARDs心血管安全性的比较数据来自观察性队列研究和行政数据库分析，而以心血管结局为主要终点的专门随机对照试验仍然有限。四项关键的方法学偏倚可能系统地影响纳入研究的风险估计：指征混杂，即用于严重或难治性疾病的药物（包括环磷酰胺、钙调神经磷酸酶抑制剂和利妥昔单抗）优先用于基线炎症负担更高和固有心血管风险更高的患者，这可能人为地抬高观察到的发生率，而与药物特异性效应无关；健康使用者偏倚，即坚持长期DMARDs治疗和定期临床随访的患者通常具有更健康的整体健康行为和更一致的心血管危险因素管理，这可能导致对耐受性更好的药物的心脏保护作用的过高估计；不朽时间偏倚，即队列研究中一种公认的方法学局限，治疗前的随访时间被错误分类为暴露时间，这可能人为地降低治疗组的风险估计；残余混杂，因为大多数观察性研究无法完全调整基线疾病活动严重程度、累积糖皮质激素暴露以及全面的传统心血管危险因素，这可能扭曲不同药物类别间的比较风险估计。
传统合成DMARDs
传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）是大多数风湿免疫性疾病的基础治疗，不同药物的心血管安全性特征各异。甲氨蝶呤（MTX）主要通过增强成纤维细胞中的腺苷信号传导、减少中性粒细胞粘附、抑制白三烯B4合成、局部白细胞介素（IL）-1产生、降低IL-6和IL-8水平以及抑制滑膜胶原酶基因表达来发挥抗风湿作用。目前广泛用于RA、血管炎和PsA等风湿免疫性疾病。当前来自大型人群队列的证据一致显示，MTX的使用与风湿免疫性疾病患者较低的心血管风险相关。羟氯喹（HCQ）作为一种4-氨基喹啉类抗疟药，通过抑制Toll样受体（TLR）信号传导、阻断抗原呈递、抑制自噬、抑制钙动员等途径抑制炎症因子及T、B淋巴细胞活化而发挥治疗作用。欧洲抗风湿病联盟（EULAR）指南推荐所有系统性红斑狼疮（SLE）患者使用HCQ，除非存在禁忌或不耐受。基于人群的队列研究表明，HCQ的使用与SLE和RA患者更有利的心血管风险特征和降低的心血管事件风险相关。柳氮磺吡啶（SSZ）由磺胺吡啶和5-氨基水杨酸（5-ASA）组成。在肠道中，SSZ被细菌偶氮还原酶裂解，产生活性磺胺吡啶和5-ASA。SSZ及其代谢物通过抑制核因子κB（NF-κB）的转录来抑制促炎基因（如肿瘤坏死因子-α（TNF-α））的转录，从而发挥抗炎作用。来氟米特（LEF）口服后产生的活性代谢产物A77 1726具有多种免疫抑制和调节作用。它不仅能抑制T淋巴细胞的增殖，还能抑制蛋白酪氨酸激酶和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的活性，从而发挥抗炎作用。环磷酰胺（CTX）主要用于抑制细胞周期，特别是在S期，从而促进凋亡并抑制B细胞增殖和抗体产生。CTX还能显著降低IL-17和IL-6等促炎因子的表达，使其成为自身免疫性疾病常用的免疫抑制剂。钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI），包括他克莫司（TAC）、环孢素A（CsA）和环孢素，主要通过抑制细胞内钙依赖性磷酸酶活性、减少IL-2释放、选择性抑制T淋巴细胞活化和增殖以及TNF-α、IL-6、IL-17等细胞因子的转录来发挥抗炎作用。硫唑嘌呤（AZA）口服后在肝脏和肾脏转化为活性形式6-巯基嘌呤。6-巯基嘌呤可干扰DNA合成，抑制核酸合成，并抑制免疫细胞增殖。霉酚酸酯（MMF）给药后在体内转化为活性产物霉酚酸（MPA）。MPA可选择性地抑制受刺激的淋巴细胞而非静息淋巴细胞的合成，还能抑制白细胞、内皮细胞和靶细胞之间的粘附，减少慢性炎症部位淋巴细胞和单核细胞的聚集，发挥抗炎作用。沙利度胺（TLD）作为一种免疫调节药物，具有抗血管生成、抗TNF-α、调节多种白细胞介素和粘附分子表达、诱导凋亡、抗增殖和抗肺纤维化等药理作用，广泛应用于RA、SLE和强直性脊柱炎（AS）等风湿免疫性疾病。
生物制剂DMARDs
生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs）靶向特定的炎症通路，已广泛用于风湿免疫性疾病的治疗，具有独特的心血管安全性特征。肿瘤坏死因子-α抑制剂（TNF-αi）是首批获批且应用最广泛的靶向TNF-α的药物。有五种TNF-α拮抗剂获批用于医疗用途，包括依那西普、阿达木单抗、戈利木单抗、英夫利西单抗和赛妥珠单抗聚乙二醇。IL-6是一种具有多种生物活性的促炎细胞因子，可在B细胞、T细胞、单核细胞和滑膜细胞中表达，参与多种自身免疫性和慢性炎症性疾病的发病机制。IL-6抑制剂（IL-6i）目前常用于RA、系统性幼年特发性关节炎（sJIA）、Castleman病和成人斯蒂尔病（AOSD）等。IL-1通过诱导I-κB降解和随后的NF-κB激活来放大炎症反应。因此，IL-1抑制剂（IL-1i）主要用于治疗炎症性疾病，包括RA、sJIA和AOSD。IL-17主要由辅助性T细胞17（Th17）分泌，此外γδT细胞、固有淋巴细胞、中性粒细胞和肥大细胞也能产生IL-17。IL-17抑制剂（IL-17i）目前主要用于AS、银屑病（PsO）和PsA等自身免疫性疾病的治疗。IL-12和IL-23是共享共同p40亚基的异二聚体蛋白，特别是IL-23被发现在银屑病皮损中高度表达。IL-12/23抑制剂（IL-12/23i）双重阻断IL-23和IL-12，目前主要用于PsO、PsA和IBD的治疗。利妥昔单抗（RTX）是一种针对B细胞特异性细胞表面标志物CD20的嵌合单克隆抗体，通过其Fab部分特异性结合CD20，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、吞噬作用、补体介导的细胞毒性和凋亡途径耗竭B细胞。贝利尤单抗是一种特异性人IgG1单克隆抗体，靶向可溶性人B淋巴细胞刺激因子（BLyS），通过阻断其与B细胞受体的结合，主要抑制过渡型和成熟B细胞的存活和分化，从而抑制自身抗体的产生。阿尼鲁单抗是一种全人源抗I型干扰素受体1（IFNAR1）抗体，获批用于中度至重度SLE。IL-5抑制剂（美泊利珠单抗、瑞替珠单抗）和IL-5Rα抑制剂（贝那利珠单抗）靶向嗜酸性粒细胞活化，用于嗜酸性肉芽肿性多血管炎和其他嗜酸性风湿性疾病。阿巴西普（ABA）是一种重组融合CTLA4蛋白，可抑制T细胞活化中重要的CD80/CD86共刺激信号，常用于RA患者对TNF-αi和其他非bDMARDs应答不佳之后。
靶向合成DMARDs
靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）代表了一类较新的具有靶向细胞内机制的免疫调节剂，其中Janus激酶抑制剂应用最为广泛。Janus激酶（JAK）是一个非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2），通过调节多种细胞因子参与细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节等重要生物学过程。JAK抑制剂（JAKi）通过与JAK结构域催化亚基上的ATP结合位点竞争性结合来抑制JAK活性，下调JAK-信号转导及转录激活因子（JAK-STAT）信号通路中的TNF-α、IL-1、干扰素-γ（IFN-γ）和IL-6。恩帕托兰是一种口服选择性TLR7/8抑制剂，用于治疗SLE，靶向上游先天免疫激活。
结论
风湿免疫性疾病患者发生ASCVD和过早心血管死亡的风险增加。炎症在心血管疾病中发挥着多方面且复杂的作用。全身性炎症加重各种心血管疾病状态，包括动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌纤维化和心肌炎/心包炎。在该人群中，动脉粥样硬化疾病负担的增加归因于炎症细胞直接参与动脉粥样硬化斑块的进展、不稳定和破裂。炎症细胞因子，包括TNF-α、IL-6和IL-1，已在动物模型中被证明可直接产生负性肌力作用，导致心肌病和心力衰竭。一些ASCVD危险因素也由自身免疫性疾病的器官表现引起，如肾功能受损和高血压。因此，EULAR指南建议，这些患者的ASCVD需要早期评估、早期干预和有效控制传统危险因素，包括血脂异常和高血压，并应特别关注生活方式相关风险。充分控制炎症将伴随CVD风险的改善。值得注意的是，所有比较性心血管安全性结论都必须在大量患者选择偏倚的背景下进行解释。优先用于较轻疾病和较少共病患者的药物（如羟氯喹）的心脏保护作用可能在观察性研究中被高估，而用于难治性、高炎症性疾病状态的药物（如钙调神经磷酸酶抑制剂和利妥昔单抗）往往给予基线心血管风险较高的患者，这可能会人为地抬高观察到的发生率，而与药物特异性效应无关。需要注意的是，不同风湿免疫性疾病在基线炎症水平、共病谱和治疗指征上存在显著异质性；因此，每种DMARD的心血管安全性和保护作用需要结合具体疾病类型和个体患者风险分层来解释，以避免过度概括结论。对于临床实践，当前证据支持在高CVD风险的风湿性疾病患者中优先考虑具有一致良好心血管特征的DMARDs（包括TNF-α抑制剂、IL-6抑制剂、阿巴西普和羟氯喹），而对于已知具有增加血栓和心血管风险的药物（如JAK抑制剂和沙利度胺）应谨慎处方，并进行严格的心血管风险评估和监测。未来研究重点包括：以心血管结局为主要终点的随机对照试验；不同药物类别间的头对头比较试验；区分传统危险因素修正与炎症控制对心血管相对贡献的研究；以及寻找循环或影像学生物标志物以识别最可能从特定DMARDs中获得心血管获益的患者。
