通过多模态深度学习集成框架增强农药类预测

《Computers and Electronics in Agriculture》：Enhancing pesticide-likeness prediction via multimodal deep learning ensemble framework

　　

监督学习与无监督学习的融合，增强类农药性评分的合理性与可行性
分子指纹聚类与文献检索构建高质量数据集
开源并开发在线预测平台

引言

药物开发是一个复杂且昂贵的过程，要求候选分子经过严格的临床前和临床试验，以验证其安全性、有效性和药代动力学特性（Kola和Landis, 2004）。然而，大多数候选药物因药性不足（如生物利用度低或毒性高）而在临床试验中失败（Veber等, 2002）。传统的药性评估依赖于经验规则（例如Lipinski五规则）（Lipinski等, 1997）或定量评分（例如药物性定量估算，QED）（Bickerton等, 2012）。然而，其刚性阈值和手动特征工程难以捕捉分子性质的复杂非线性关系（Lipinski等, 1997）。

当前的药性预测模型主要利用多模态分子表示：由分子描述符驱动的全连接网络（FCN）（Jing等, 2018）量化理化性质（如logP、氢键供体），处理简化分子线性输入规范（SMILES）序列的循环神经网络（RNN）（Lim等, 2018；Goldberg, 2016）捕捉语法模式，而基于分子图输入的图神经网络（Coley等, 2019）擅长解析拓扑结构和原子相互作用。例如，Steven Kearnes等人利用GNN从分子结构中学习有效表示以进行性质预测（Yang等, 2019）。深度学习也极大地提高了药物发现的效率。例如，麻省理工学院James Collins教授团队开创的基于有向消息传递神经网络的深度学习模型，在仅用几天时间内从包含1.07亿分子的数据库中识别出强大的新抗生素"Halicin"，且未使用任何人类先验知识（Stokes等, 2020）。尽管深度学习通过自动化特征提取提高了准确性，现有模型仍受限于单一模态表示（如图或序列）以及对负样本选择的敏感性，这限制了其泛化能力（Tian等, 2012）。近期的无监督学习方法为负样本依赖问题提供了解决方案。Lee等（2022）提出了仅在已知药物分子上训练语言模型，通过概率分布学习生成连续的类药性评分，从而绕过监督模型对负样本的依赖。然而，当前的无监督方法在化学空间覆盖方面仍面临挑战。它们对复杂立体化学构型的分辨率有限，阻碍了其在多样化分子结构中的适用性（Bickerton等, 2012）。

类农药性预测是一种系统预测和评估目标分子潜在农药活性及相关效能的研究方法。它基于分子结构特征和理化性质。它扩展了类药性范式，但面临更复杂的农用化学品约束，要求分子在目标选择性、环境稳定性和低生态风险之间取得平衡。现有的方法，如Hao规则（Hao等, 2011），提供了定性筛选标准，但由于固定阈值而忽略了化学空间的多样性。定量评分模型（如QEF/QEH）通过多描述符集成增强了灵活性（Avram等, 2014），但它们仍然依赖手动特征工程。近年来，深度学习模型试图通过整合多模态数据来克服这些局限。例如，华中师范大学的研究人员（Yang等, 2024）提出了Pesti-DGI-Net，一种双可解释多模态架构，融合分子图和图像以捕捉局部官能团和全局拓扑，同时纳入自监督对比学习以缓解数据稀缺问题。尽管基于人工智能（AI）的农药设计尚无定量实用指标，但AI驱动的药物设计已被证明可以显著提高药物研发效率。因此，我们合理预期此类AI技术转移到农药设计领域也将同样有助于提高研发效率。

然而，此类方法仍面临两个关键局限：第一，过度依赖监督学习。农药研发本质上受限于标注样本稀缺和类别分布不平衡。已知农药样本仅达数千量级，而植物生长调节剂等小众类别的样本不足100个。验证某分子"不具有农药活性"需要长期的生物测定和田间试验。这导致标注成本极高，进一步加剧了数据稀缺问题。这导致监督模型对小众类别的预测准确率较低，无法支撑抗药性管理所需的新型农药开发。第二，负样本选择偏差。大多数现有方法从ZINC数据库中随机选择分子作为负样本，这些分子往往无法覆盖农药研发中的非农药关键结构类型。因此，模型学到的"判别性特征"偏离了实际筛选需求。随机选择的负样本还可能包含大量与农药化学空间无重叠的分子。这导致模型错误地将"非农药特异性结构特征"作为判断标准，同时忽略了合理存在于农药中的相似极性结构。最终，这导致虚拟筛选过程中"遗漏有效分子和误选风险分子"的问题，增加了后续生物测定验证的成本和周期。目前没有任何农药预测框架能够同时缓解标注成本压力和负数据集的结构采样偏差。

为解决类农药性预测中数据异质性高、负样本依赖性强以及多模态协同不足的挑战，本研究提出了RGG，一个融合RNN、图卷积网络（GCN）和图卷积注意力网络（GCAN）（Sun等, 2022）的多模型集成框架。负样本通过哈希线性指纹（Le等, 2020）和Butina聚类（Butina, 1999）进行选择，同时采用投票机制确保精确预测。在多模态特征提取方面，基于预训练GRU架构（Cho等, 2014）的RNN解析全局SMILES语法规则，并通过贝叶斯概率链计算分子在农药化学空间中的似然度。GCN通过四层注意力增强图卷积模块提取局部原子-键拓扑特征，通过门控特征融合生成256维全局分子嵌入。GCAN引入图注意力机制（Veli?kovi?等, 2017），动态对齐序列和图特征表示，从而增强关键药效基团之间的跨模态协同。

为缓解监督学习对高质量负样本的依赖，RGG框架结合了无监督预训练和迁移学习。具体而言，RNN在1000万个PubChem分子上进行预训练以学习通用SMILES语法，然后在农药分子上进行微调以捕捉领域特定模式。GCN和GCAN利用来自ZINC数据库（https://zinc.docking.org/，版本：ZINC20）的聚类负样本，这些负样本经Hao规则预筛选并通过Butina聚类分层（截断阈值=0.5），通过交叉熵损失进行二分类优化。在集成决策过程中，三个子模型的输出首先进行min-max归一化。最终的类农药性评分和活性标签通过加权投票机制确定，其中根据每个子模型在预实验验证中的表现分配固定权重。这种加权集成利用了异构子模型提供的互补信息，并为候选分子排序产生归一化的类农药性评分，进一步增强了模型在农药虚拟筛选中的可靠性和实用价值。实验表明，RGG在10折交叉验证中的准确率和F1分数分别较子模型提高5.1%和4.7%，且评分分布与化学空间梯度紧密对齐。在独立测试集上，RGG显著优于Pesti-DGI-Net（Yang等, 2024），AUC达到0.81，而后者仅为0.39，验证了模型集成和无监督预训练的有效性。t-SNE（Li等, 2017）可视化显示除草剂和杀虫剂在特征空间中呈现明显聚类。然而，杀菌剂表现出化学多样性的重叠，导致分类变异性，为未来模型优化提供了关键见解。

本研究以开发用于类农药性预测的RGG多模型集成框架为主要目标，旨在系统解决当前领域的核心挑战，从而提高农药开发效率。其次，我们希望该框架支持杀菌剂、杀虫剂和除草剂的多标签功能分类，以适应农用化学品研发的实际需求。第三，通过利用注意力机制赋予预测结果可解释性，这有助于揭示关键药效基团的作用。

与先前农用化学品预测框架（如Pesti-DGI-Net）所采用的增量多模态融合和通用集成方案不同，本研究的核心方法学进步源于一个整合的协同技术体系，该体系解决了无监督序列驱动的分子相似性量化与监督图基判别分类之间的根本冲突。与Pesti-DGI-Net将图和图像特征嵌入统一监督主干网络的做法不同，所提出的RGG架构将SMILES序列和分子图特征编码器解耦为独立的任务特定子模块，其异构预测输出通过Min-Max归一化和logit-准确率加权投票进行统一，从而消除了单一分支多模态融合中普遍存在的特征主导偏差，使无监督序列似然度评估与监督拓扑判别之间能够实现互补决策集成。为适应已标注农药分子固有的稀缺性，本工作进一步建立了自定义双学习融合流程，将大规模无监督SMILES预训练嵌入基于图的监督集成工作流中；从海量未标注分子数据中学习到的可迁移化学序列先验知识弥补了有限的领域特定标注，同时不损害图神经网络区分农药和非农药骨架的判别能力。除双学习和解耦集成设计外，还引入了一种面向化学空间的负样本构建策略，以解决现有类农药性预测器中普遍存在的结构选择偏差。通过结合哈希线性分子指纹、Butina聚类和基于Hao规则的理化预筛选（Hao等, 2011），精心构建的负数据集扩展了对代表性不足的非农药亚结构的覆盖范围，并有效抑制了负样本与农药化学类型之间的不合理结构重叠，为随机负样本采样或简单阈值过滤构建的传统预测器中损害泛化能力的采样偏差问题提供了根本性解决方案。

数据收集与预处理

本研究中的所有分子均以SMILES格式表示。数据预处理遵循特定标准：SMILES字符串必须为RDKit可读，最大长度为100个字符。去除由于SMILES表示中原子遍历顺序不同而产生的冗余重复项，并排除包含"."符号的SMILES以确保单分子表示。

正数据集的设计旨在平衡功能特异性和化学多样性。

RGG的性能

基于在验证集上10折交叉验证获得的准确率，分配给RNN、GCN和GCAN的投票机制最终权重分别为0.24、0.41和0.35。由于最大权重小于0.5，最终投票结果与多数投票法的结果一致。然而，与简单多数投票不同，我们的模型通过加权聚合计算输出评分，使其能够有效整合每个模型的独特特征。

结论

类药性评估是药物发现中的关键任务。在此基础上，类农药性指标被引入农药开发中以促进生物活性分子的筛选。R. Yang等人建立了一种多模态深度学习架构Pesti-DGI-Net。然而，该模型对高质量数据集有严格要求。此外，测试表明其在实际应用中的准确性有限，特别是精确度较低，表明其……

数据可用性

本文使用的源代码和数据集可在https://github.com/density04/Pesticide-likeness获取。

CRediT作者贡献声明

杜昌伟：写作——审阅与编辑，软件，方法论，数据管理。
凌晨阳：写作——初稿，方法论，形式化分析。
钱钰彤：写作——审阅与编辑，验证，软件。
贾立峰：可视化，调查。
张媛：写作——审阅与编辑，数据管理。
刘合齐：软件。
陈源源：监督，项目管理，资金获取，概念化。

利益冲突声明

作者声明，他们没有已知的财务利益或个人关系可能对本文报道的工作产生影响。

致谢

本研究由中央高校基本科研业务费（YDZX2026019，YDZX2025015）和中国大学生创新创业训练计划项目（202410307085Z）全额资助。

杜昌伟 | 凌晨阳 | 钱钰彤 | 贾立峰 | 张媛 | 刘合齐 | 陈源源