三联苯胺基AIE发光材料：分子设计、机制以及在细胞器靶向成像与光治疗中的应用

《Coordination Chemistry Reviews》：Triphenylamine-based AIEgens: Molecular design, mechanisms, and applications in organelle-targeted imaging and phototherapy

　　

•系统总结了三苯胺（TPA）基聚集诱导发光材料（AIEgens）的分子设计与机理。
•阐明了结构–性能关系，实现了亚细胞器精确靶向（如线粒体、溶酶体、脂滴等），并介绍了TPA基AIEgens在荧光成像引导癌症光治疗中的最新进展。
•探讨了TPA基探针的合理设计与临床转化所面临的当前挑战及未来展望。

**引言**

细胞作为生命的基本单位，在高度区室化的结构中调控着复杂的生物学过程[1]。亚细胞器，包括线粒体、溶酶体、质膜、细胞核、高尔基体、内质网和脂滴，各自发挥独特且不可替代的功能[2]，[3]，[4]，[5]，[6]，[7]，[8]。对这些微观结构的高分辨率可视化成像，结合特定设计的荧光成像技术，对于揭示潜在生物学过程、阐明疾病发生机制（如癌症和神经退行性疾病）、追踪体内药物分布以及监测细胞动态至关重要[9]，[10]，[11]。因此，开发日益精密的荧光探针已成为化学生物学和生物医学研究的首要焦点[12]，[13]，[14]。

传统有机荧光染料长期以来在荧光成像领域占据主导地位[15]。然而，其中大量染料存在一个公认的局限性——聚集致猝灭（ACQ）效应。具体而言，它们在稀溶液中表现出强烈的荧光发射，但在水溶液聚集或高局部浓度时，荧光发射受到显著抑制甚至完全猝灭[16]。这一固有缺陷严重削弱了其在生物成像应用中的实用性，因为在靶向特定部位时探针积累往往是不可或缺的，使得聚集成为不可避免的现象。2001年，唐本忠及其同事报告了聚集诱导发光（AIE）现象，这是荧光染料设计中的一个里程碑式概念突破[17]，[18]。与易发生ACQ的荧光染料截然相反，AIE活性分子在良溶剂中通常发射微弱甚至几乎不发光，但在不良溶剂或固态聚集时显示出显著增强的发射。这种独特的光物理行为主要归因于分子内运动受限（RIM），即分子内旋转和振动引起的非辐射衰变路径在聚集态下被有效抑制，从而促进辐射衰变并增强荧光强度[19]。由于AIE发光体（AIEgens）具有固有的抗聚集猝灭特性，它们特别适用于生物系统中存在的浓缩、异质和空间受限环境，成为亚细胞器靶向和生物成像应用的强大荧光染料类别[20]。

在各种AIE构建单元中，三苯胺（TPA）因其卓越的光电性能和极高的结构可调性而成为突出的核心骨架[21]。TPA分子具有独特的三叶螺旋桨几何构型，三个苯环连接在中心氮原子上，形成明显的非平面构象。在稀溶液中，这种构型提供了较大的自由体积，使苯环可以自由旋转，高效耗散激发态能量，从而导致荧光猝灭。然而，在聚集状态下，这种分子内运动受到严重限制，从而强烈触发显著的AIE效应[22]。此外，富电子氮原子赋予TPA优异的电子传输能力，并作为化学功能化的多功能位点[23]。通过多样化的化学修饰，包括Suzuki偶联或引入醛基，TPA结构可以被精确修饰以优化其光物理性质，如发射波长、Stokes位移，并整合特定的亚细胞器靶向基团[24]，[25]，[26]。

与经典的平面ACQ荧光染料（如BODIPY和菁染料）相比，后者在高密度器积累时固有的自猝灭问题，TPA的非平面螺旋桨状几何构型独特地规避了ACQ效应，同时在基质或膜包裹时提供显著的荧光开启效应[27]。此外，与发射主要依赖于苯环旋转受限但不具备固有电子供体能力的经典四苯基乙烯（TPE）核心不同，TPA的中心叔芳胺氮原子具有强电子供体特性[28]。这种双重功能性便于构建推–拉型D-π-A结构，赋予红至NIR-II发射和高效系间窜越能力[29]。此外，近期的分子工程从其他经典染料框架中汲取灵感——如引入BODIPY化学的正交供体-受体排列或重原子以增强自旋-轨道耦合[30]，采用菁染料的共轭刚性化以抑制NIR-II区域的振动非辐射损失[31]，以及利用罗丹明类染料的微环境响应螺环开关——赋予TPA-AIEgens高对比度的刺激激活诊疗能力[32]。

尽管供体-π-受体（D-π-A）推拉共轭是开发红色和近红外（NIR）发射TPA AIEgens最普遍的分子骨架，但仅依靠改变电子 withdrawing 受体的传统功能化策略不可避免地引发多参数纠缠。具体而言，受体电子缺陷和季化电荷密度的同时变化会同时偏移分子内电荷转移（ICT）连续谱、改变前线分子轨道分布并调节单线态-三线态能隙（ΔEST）。因此，细胞器趋向性、荧光量子产率和活性氧（ROS）生成能力变得不可分割地耦合在一起，从根本上使严格的构效关系（SAR）研究变得复杂化[33]，[34]。为突破这一合成僵局，合理的分子工程已发展为三种正交解耦策略。首先，通过将细胞器导向药效团连接在TPA供体翼缘的外围非共轭位点或通过柔性脂肪族连接臂，可以空间解耦靶向能力，从而在不扰动核心光物理或ICT偶极的情况下调节细胞器静电亲和力[35]。其次，通过位阻扭转工程可以解耦发光和光敏性能，即通过调节供体-受体二面角来分离前线轨道以缩小ΔEST从而实现高效三线态生成，同时防止过度非辐射耗散以保持稳健的诊断发射（或杂化的局域电荷转移，HLCT，态）[36]，[37]。最后，基于键传能（TBET）的模块正交架构将成像发色团与重原子辅助的光敏核心物理隔离，使光对比度和光动力细胞毒性可以作为相互独立的化学变量进行优化[38]。

本综述旨在综合当前TPA基AIE材料的研究进展，全面分析其合理设计、合成路径和亚细胞器靶向生物成像应用。此外，本文深入探讨了实现精确认亚细胞定位的分子设计策略，包括脂溶性调节、靶向配体的引入和电荷调节。最后，本综述突出了这些探针在可视化细胞器动态、监测微环境参数（如粘度、pH值）和揭示疾病相关亚细胞水平变化方面的突破性应用（图1）。

**章节摘要**

**线粒体的结构与功能**

线粒体是双膜结合细胞器，由四个功能特化区室组成：外线粒体膜（OMM）、膜间隙（IMS）、内线粒体膜（IMM）和线粒体基质（MM）[39]。外膜呈现光滑形态，不具有膜电位，主要作为细胞器的边界发挥作用。其富含电压依赖性阴离子通道（VDAC），调节跨膜运输

**溶酶体的结构与功能**

溶酶体是一类单膜结合的囊泡细胞器。其结构和功能由两大类蛋白控制。第一类包括位于溶酶体腔内的可溶性酸性水解酶（蛋白酶、核酸酶、脂肪酶等）。这些酶介导蛋白质、核酸和多糖等大分子的降解，从而促进物质回收和营养供给[110]。第二类包括膜整合蛋白

**质膜（CM）的结构与功能**

质膜是一种高度动态且必不可少的细胞屏障，由磷脂双分子层、胆固醇和膜蛋白组成。根据经典流动镶嵌模型描述，该结构赋予了动态性和选择性通透性。其脂质和蛋白质组分的固有流动性确保了膜的完整性，同时促进多种生理功能[129]，[130]。具体而言，质膜通过扩散、渗透、主动/被动

**高尔基体的结构与功能**

高尔基体是真核内膜系统的关键组成部分，由堆叠的扁平膜囊（池）和相关囊泡组成。这些池通常排列成3至7层略弯曲的层，密集堆积形成高度极化的结构，普遍存在于植物和动物细胞中。高尔基体是蛋白质和脂质加工、修饰、分选和定向运输的中心枢纽。具体而言，它接收新合成的

**内质网的结构与功能**

内质网是一种高度动态的单膜结合细胞器，由广泛的管状网络和扁平囊组成的管网构成，其膜与核膜外叶连续。这种结构连续性促进了核与胞质之间物质和信号分子的无缝交换。根据表面核糖体的有无，内质网分为粗面内质网（RER）和光面内质网（SER）。RER主要负责蛋白质

**脂滴（LDs）的结构与功能**

脂滴是一种高度动态和多功能的细胞器，近年来在细胞生物学和疾病发生机制中受到高度关注。形态上，脂滴由中性脂质核心（主要为甘油三酯和胆固醇酯）组成，被含有多种功能蛋白的磷脂单分子层包裹，尤其是 perilipins（PLIN）家族的成员。从生物发生和功能上看，脂滴与内质网密切相关。除了作为

**细胞核的结构与功能**

细胞核，包括核膜、核孔复合体（NPCs）、核骨架、染色质和核仁，是真核细胞中结构和功能最为复杂的细胞器之一。核膜由双层脂质双分子层组成，将基因组与胞质隔离，而核与胞质之间的选择性分子运输由NPCs介导。在内核膜下方，核骨架——一个

**多细胞器靶向策略的AIEgens**

虽然针对单一细胞器的光动力治疗（PDT）可以对肿瘤细胞实现高度特异性，但其临床应用受到细胞天然冗余性和补偿能力的严重限制。在靶向单一实体（如线粒体）的情况下，细胞倾向于通过自噬清除受损元素、启动补偿性代谢途径或激活应激修复机制来对抗损伤[182]，[183]。此外，仅依赖凋亡

**结论与未来方向**

本综述全面概述了主要亚细胞器的结构组织和生物学功能，并系统评估了TPA基AIEgens的靶向策略（表1）。通过合理的分子工程，如引入三苯基膦（TPP）、磺酰脲或吗啉基团等，这些TPA-AIEgens实现了特定区室的高保真成像和精确标记。此外，细胞器靶向光治疗展现出巨大潜力

**利益冲突声明**

作者声明不存在可能影响本文工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

**致谢**

我们衷心感谢国家自然科学基金（52303189、22406096、U22A20144和52333007）、宁夏银川市重点研发计划（2024SFZD004）、香港创新科技署（ITC-CNERC14SC01和ITC-SKLNSD26SC01）、国家重点研发计划（2023YFB3810001）、广东省重点研发计划（2024B0101040001）及深圳市

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