丙炔基亲电试剂在钯催化下的差异反应活性

《Coordination Chemistry Reviews》：Divergent reactivity of propargylic electrophiles under palladium catalysis

　　

• 丙炔基亲电试剂在钯催化转化中的最新进展 • 可相互转化的钯中间体的分化反应性导向多样化的产物 • 机理洞察阐明了区域选择性控制的来源 • 丙二烯基化、炔丙基化、二烯基化和烯基化塑造了这一领域

引言

丙炔基亲电试剂是有机合成中一类功能多样的构建模块，这得益于其在过渡金属催化下以高原子经济性和步骤经济性参与多种碳-碳键及碳-杂原子键形成反应的独特能力。近期镍催化丙炔基取代反应的进展展示了地壳中丰富的金属催化剂在实现多样化丙炔基转化方面的潜力，提供了与钯催化所观察到的互补反应性模式。在这些过渡金属催化过程中，钯催化转化已成为构建结构复杂且功能丰富的分子的强大平台，其可调的区域和立体选择性使得能够高效获取手性化合物。与镍催化相比，钯展现出独特的配位灵活性，能够进入一系列可相互转化的炔丙基钯和丙二烯基钯中间体，这些中间体通过明确的有机金属过程参与分化的反应途径。然而，与已建立完善的烯丙基亲电试剂化学相比，丙炔基亲电试剂的发展仍相对较少被探索。

这一化学领域的一个重要方面是可相互转化的有机钯中间体的形成，主要包括 η1-σ-炔丙基钯物种 I、η3-π-炔丙基钯物种 II 和 η1-σ-丙二烯基钯物种 III，它们作为多条反应途径的共同前体。在 η1-σ-炔丙基钯物种 I 中，钯与炔丙基碳（C1）形成 σ 键配位，形成一个极化的有机钯框架。这种配位模式提供了通往多种键形成途径的途径。炔丙基化产物可以通过两条互补的途径形成：通过 SN2 型途径对炔丙基碳（C1）进行直接的外层亲核取代，或者对炔丙基钯中间体进行内层亲核攻击后发生还原消除。或者，通过对向 η3-炔丙基类似过渡态的重组，亲核攻击丙炔基片段的 C3 位置可能变得可行，导致 SN2′ 型取代途径并提供丙二烯基化产物。η3-π-炔丙基钯物种 II 表现出离域的 π 配位模式，其中钯与整个三碳 C≡C-C 框架相互作用。丙炔基单元内电子密度的重新分布产生了不同的反应位点，并允许在不同碳中心上进行选择性亲核攻击。通过 SN2 型途径对炔丙基碳（C1）的取代产生炔丙基化产物，而通过 SN2′ 型途径对 C3 位置进行的亲核加成则为丙二烯基化产物提供了另一条途径。η1-σ-丙二烯基钯物种 III 代表另一种重要的配位模式，其中钯与丙二烯基片段的 C3 碳形成 σ 键。与 η3-π-炔丙基配合物相比，这种键合排列在丙二烯框架内产生了独特的电子分布，并为选择性键形成提供了替代途径。η1-σ-丙二烯基钯物种 III 可以通过内层途径后接还原消除或外层亲核攻击进行 C3 选择性取代，以提供丙二烯基化产物。或者，钯介导的丙二烯框架活化可导致对 C1 位置进行亲核取代，并提供炔丙基化产物。

此外，对 η3-π-炔丙基钯物种 II 中心碳（C2）的亲核攻击可生成钯杂环丁烯中间体 IV，该中间体可能经历质子化、β-H 消除或进一步的亲核加成，以提供二烯基化或烯基化产物。重要的是，这些配位模式不应被视为独立的物种，而应被视为动态的炔丙基钯-丙二烯基钯流形中相互连接的结构。η1-σ-炔丙基钯物种 I 可以通过 Pd-C 键的重新分布转化为 η3-π-炔丙基钯物种 II，而 η3-π-炔丙基钯物种 II 可以根据配体配位和电子环境进一步演变为 η1-σ-丙二烯基钯物种 III。此外，可逆的 σ-π-σ 重排提供了 η1-σ-炔丙基钯物种 I 与 η1-σ-丙二烯基钯物种 III 之间直接相互转化的途径。这些中间体的相对丰度及其后续反应性受催化和底物因素相互作用的支配，包括配体性质、钯配位环境、反应条件，以及丙炔基亲电试剂和亲核试剂的结构和电子特性，最终决定了偏好的反应途径和产物选择性。

考虑到配体在控制钯催化丙炔基转化的反应性和选择性中的关键作用，图 1 按结构类别总结了代表性配体。这些配体包括双齿膦配体，如基于二茂铁的（L1-L3）、联芳基（L4-L8）、大咬角（L9、L10）、Trost 型（L11、L12）、螺环（L13）、烷基桥接（L14、L15）、BIBOP 型（L16）、QuinoxP*（L17）和膦酰胺配体（L18）；单齿膦配体，包括三芳基膦（L19-L22）、亚砜胺膦（L23、L24）、烷基-芳基膦（L25-L27）、三烷基膦（L28-L30）和膦酰胺（L31、L32）；以及 SPhos-光催化系统和 PEPPSI 型 Pd-NHC 配合物。

配体依赖性的配位模式、电子性质和空间环境的变化调节着关键有机钯中间体的结构、稳定性和反应性。双齿配体产生明确的螯合环境，限制钯的配位几何构型，而单齿配体提供更具柔性的配位球并促进配体交换过程。对于双膦配体，咬角是影响钯几何构型的重要参数，因为小咬角配体通常有利于更紧凑的配位环境，而大咬角配体倾向于产生更开放的配位位点，并可促进低配位钯物种或 π 键合中间体的形成。除几何效应外，配体的电子性质，包括 σ-供体能力和 π-受体特性，调节钯电子密度和 Pd-C 键极化，从而影响氧化加成、中间体稳定性和键形成过程。空间效应进一步调节底物接近方式和过渡态的可及性，从而影响竞争反应途径的相对偏好。配体结构通过调节钯中间体的反应性来影响丙炔基亲电试剂转化的化学、区域和立体选择性结果的效果，将在以下章节中通过代表性的催化实例进行详细讨论。

亲核试剂和底物性质也会影响中间体稳定性和亲核攻击位点，包括亲核试剂的硬度/软度和空间位阻，以及丙炔基亲电试剂的电子和空间效应。此外，反应条件，如溶剂，可以影响竞争途径的相对稳定性，从而影响整体反应结果。因此，从结构简单的丙炔基底物可以实现广泛的具有合成价值的转化，包括丙二烯基化、炔丙基化、二烯基化和烯基化，为丙二烯、1,3-二烯、炔烃和环状化合物提供了获取途径，这些化合物广泛应用于天然产物合成、药物修饰和材料科学。

近年来，在丙炔基亲电试剂的钯催化转化方面取得了相当大的进展，这得益于手性配体设计的进步、多催化体系的开发以及深入的机理研究，从而对化学、区域和立体选择性实现了越来越精确的控制。这些努力将反应范围从基本的偶联过程扩展到了更精细的策略，包括多组分串联反应、不对称催化和区域选择性分化合成。此外，新催化模式的出现，如双金属协同催化和光/金属双催化，进一步拓展了这些转化的反应性和适用性。

鉴于该领域的快速发展，全面理解反应性、选择性和底层机理至关重要。O'Broin 和 Guiry 在 2020 年的早期综述总结了丙炔基亲电试剂脱羧钯催化反应的进展，提供了此前研究的有用概览。在此基础上，本综述总结了丙炔基亲电试剂钯催化转化的最新进展，主要涵盖 2020 年以来报道的研究，同时也包含了一项具有代表性的 2019 年研究，因为它描述了一项先前综述中未涵盖的重要进展。这些转化被分为丙二烯基化、炔丙基化、二烯基化和烯基化，重点关注分化反应性、选择性控制和机理洞察。

章节摘要

丙二烯基化

丙二烯基化代表丙炔基亲电试剂钯催化转化中最经典的反应模式之一。在这些反应中，丙炔基亲电试剂对 Pd(0) 的氧化加成通常生成 π-炔丙基钯中间体，该中间体与 σ-炔丙基和 σ-丙二烯基钯物种达到平衡，随后进行亲核取代以生成丙二烯。所得的丙二烯产物具有独特的骨架和轴手性。

炔丙基化

与提供 sp2 碳中心产物的丙二烯基化不同，炔丙基化保留了炔丙基部分的 sp3 碳中心，因此提供了构建季碳手性中心的宝贵策略。尽管具有这些优势，其发展仍然具有挑战性。这种困难源于钯催化丙炔基转化中炔丙基化与丙二烯基化之间的动力学-热力学竞争，其中炔丙基化

二烯基化

二烯基化代表丙炔基亲电试剂在钯催化下除常规炔丙基化和丙二烯基化途径之外的独特反应模式，涉及分子内 β-H 消除以提供共轭 1,3-二烯。二烯基化的区域选择性受炔丙基或丙二烯基钯中间体在 β-H 消除期间的几何约束以及配体控制的配位环境的影响。总之，该

烯基化

烯基化代表丙炔基亲电试剂在钯催化下补充炔丙基化、丙二烯基化和二烯基化的额外反应模式。该过程由对 π-炔丙基或 σ-丙二烯基钯中间体的亲核攻击启动，形成随后经历第二次亲核加成的钯中间体。第二个亲核试剂可能来自双官能底物中的分子内亲核部分或来自

总结与展望

在本综述中，我们总结了丙炔基亲电试剂钯催化转化的最新进展，包括丙二烯基化、炔丙基化、二烯基化和烯基化过程。先进催化策略的发展，如不对称催化、多组分偶联、级联转化、光/金属双催化和协同催化，显著扩展了这些体系的反应性和合成范围。通过可相互转化的

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本论文中报告的工作。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（22309113, 22371248, 22571272, 22501242）、云南省贵金属实验室科技项目（YPML-20240502029）、云南省基础研究项目（202301AS070021）、云南省创新研究团队项目（202405AS350010）的支持。本工作得到深圳大学智能计算中心的支持。

Shan Wang | Long Li | Zhihui Shao | Zheng Wang