从晶体工程到智能生物传感：用于精密信号传导的有机与配位晶体半导体

《Coordination Chemistry Reviews》：From Crystal Engineering to Intelligent Biosensing: Organic and Coordination Crystalline Semiconductors for Precision Signal Transduction

　　•有机和配位结晶半导体建立了统一的生物传感框架。•晶体工程将孔隙限制和电子耦合与信号转导联系起来。•生物界面调控将固有的晶体性质与传感性能结合起来。•多模态传感和智能分析推动有机和配位结晶半导体向诊断设备的发展。•结构、界面和器件设计为实现临床转化指明了方向。

随着医疗保健从疾病发生后的被动干预转向主动的、个体化的监测和精准管理，迫切需要能够直接从复杂的生物样本中快速、准确地获取连续分子信息的生物传感技术[1]、[2]。特别是，即时检测（POCT）、可穿戴监测系统和分散式诊断平台越来越需要可靠地检测全血、血清、尿液、唾液和呼出气体冷凝物（EBC）中的生物标志物[3]。在这些应用中，分析性能不再仅仅由灵敏度决定。相反，成功的生物传感平台必须在高度异质的生理环境中同时实现分子选择性、信号保真度、操作稳定性和临床重复性。每个生物传感器的核心是一个基本过程：将分子识别事件转换为可测量的电信号或光信号[4]、[5]。这一过程通常通过三个连续的步骤实现：目标识别、信号转导和信号输出。在识别过程中，生物受体如酶、抗体、核酸或合成亲和配体通过非共价相互作用（包括氢键、静电吸引、范德华力和疏水效应）与目标分析物选择性相互作用。由此产生的界面扰动必须转化为可检测的电荷分布变化、局部电场变化、载流子传输、光吸收或催化活性变化，最终放大为可以定量测量的宏观信号（以有机场效应晶体管（OFET）为例）[6]。在这些阶段之间实现高效的信息传递仍然是现代生物传感器设计的核心挑战。

尽管在生物电子界面方面取得了显著进展，但传统的传感结构在应用于临床相关样本时仍面临重大限制。首先，生物识别元件在生理环境中经常因pH值、离子强度、酶活性和竞争性生物分子的变化而出现结构不稳定，从而破坏分子构象并降低结合亲和力。其次，许多传统传感器材料（包括无机半导体、金属电极和非晶有机薄膜）在分子级界面工程方面提供的机会有限。它们的相对刚性表面通常表现出较差的生物相容性，对分子组织的控制不足，并且对多样化的生物系统的适应性有限。更严重的是，在高离子强度介质中，短的德拜屏蔽长度严重衰减了发生在双电层之外的生物分子相互作用产生的电信号，这成为检测大生物高分子和低丰度生物标志物的根本障碍[7]、[8]。这些挑战激发了寻找能够同时调控分子识别、界面传输和信号放大的材料平台的愿望。在新兴的材料中，有机和配位结晶半导体（OCS）因其独特的结构可编程性和半导体功能集成能力而受到越来越多的关注。这一类材料包括金属有机框架（MOFs）、共价有机框架（COFs）、氢键有机框架（HOFs）、供体-受体（D-A）超分子组装及其混合异质结构[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]。与主要作为被动基底或导电支撑的传统传感材料不同，OCS提供了原子级定义的架构，在这种架构中可以同时工程化孔隙几何形状、电子结构、化学功能和分子间相互作用。在本综述中，OCS被定义为那些有序结构直接贡献于类似半导体信号转导的有机或基于配位的结晶材料，例如电荷传输、电子态调制、光诱导的电荷分离或场效应响应。仅具有结晶性并不意味着具有半导体行为。因此，我们将固有的半导体OCS与OCS支持的混合架构区分开来，在后者中，结晶框架主要提供限制、识别、催化放大或界面调控功能。

从生物传感的角度来看，OCS提供了一个统一的材料框架，将分子识别和信号转导联系起来。它们高度有序的多孔结构能够实现分子限制、目标富集和选择性质量传输，从而增强局部分析物浓度同时减少复杂生物基质的干扰。结晶框架的长程周期性促进了可预测的电荷传输路径和可调的电子结构，使得局部识别事件能够高效地转换为电信号或光信号。同时，具有催化活性的金属中心、富含杂原子的位点以及工程化的供体-受体相互作用可以直接参与信号生成和放大，减少对外部标记或酶级联的依赖[13]、[17]。通过这些协同特性，OCS将传统的识别、传输、放大和读出过程整合为一个集成的传感架构。重要的是，基于OCS的生物传感器的快速发展已经使该领域从简单的材料探索转向了生物电子界面的合理工程设计。最近的进展表明，晶体结构、孔隙拓扑、表面化学、电子耦合和异质界面构建共同决定了多个尺度上的传感性能。在分子层面，晶体工程控制活性位点的可及性和生物分子相互作用；在中观层面，界面设计调节质量传输、抗生物污染能力和信号传播；在器件层面，与场效应晶体管、光电化学系统、可穿戴电子产品和人工智能辅助的分析平台的集成使诊断功能变得越来越复杂[4]、[9]、[10]、[18]。

在本综述中，我们从晶体工程和结构-性质关系的角度全面概述了基于OCS的生物传感系统。我们不是仅仅根据材料类型或传感模式对研究进行分类，而是强调不同OCS家族的结构特征如何控制生物识别、信号转导和器件性能。首先讨论了MOFs、COFs、HOFs、D-A组装和异质结构系统的基本结构和电子特性。然后研究了这些材料所支持的关键传感机制，包括分子限制、催化放大、电荷传输调制和界面工程。接着，总结了它们在生物分子检测、细胞分析、智能传感和临床相关诊断中的应用。最后，讨论了目前限制实际应用的主要挑战，包括稳定性、重复性、抗污染性能、可扩展性和临床转化，并对开发下一代生物电子平台的前景进行了展望。通过强调晶体结构、界面功能和器件操作之间的相互作用，本综述旨在建立一个统一的框架，以理解OCS如何从高性能传感材料发展成为临床可部署的诊断技术。

OCS中的结构设计：信号转导的物理基础
OCS的生物传感性能不由单一参数决定，而是由三个核心结构变量塑造：首先，材料本身的光电或电学性质，包括电荷传输、带隙、激子分离和能级匹配；其次，宿主-客体界面相互作用，如目标富集、识别定位和局部微环境重构；第三，在水和复杂生理环境中的结构稳定性。

小分子代谢物：快速电荷传输和催化放大
小分子代谢物（如葡萄糖、H?O?、谷胱甘肽、尿酸和小分子抗生素）是临床诊断和代谢监测中最常见的分析物之一。由于其低分子量、最小的体积和几乎可以忽略的表面电荷，这些分析物在常规识别界面仅引起微弱的电或光扰动。因此，其检测的核心挑战不仅仅在于分子识别，还涉及...

智能生物电子学：机器学习和算法集成
前几章重点介绍了有机半导体晶体（OCS）如何检测和转导生物分子。本章则关注如何解释、量化和应用它们的传感信号。OCS正从被动信号转导接口向能够处理信号、做出逻辑决策和建模数据的智能平台转变[134]。通过与智能手机、微流控芯片和机器学习的集成，OCS现在能够主动组织信息并解释结果。

在复杂基质中的验证和向临床转化
前几章重点讨论了理想实验室条件下基于OCS的高灵敏度生物传感。将基于OCS的生物传感器实际应用于临床需要从受控实验室条件逐步验证到复杂基质，最终到真实的临床样本。复杂的生物和环境样本（包括全血、血清、尿液、汗液、食物和室外基质）会引起非特异性吸附、信号漂移、机械干扰和存储不稳定性...

从高性能材料到临床生物传感平台
尽管OCS在生物传感领域显示出显著的材料优势和应用潜力，但在从实验室概念验证过渡到临床应用之前，仍有几个关键挑战需要解决。目前的瓶颈不再仅仅是能否检测到信号，而是是否能够可靠、可重复地在复杂样本中长期检测到信号，并以低成本实现实际应用。为了实现这一目标，未来的发展...

结论
总之，OCS在生物传感领域的持续独特优势并不源于简单的材料类型组合，而是因为它将结晶有序性、孔隙限制、电子耦合和界面化学调节整合成了一个可编程的传感系统。MOFs通过其多孔框架实现目标分子的富集、限制和信号放大；COFs结合了共价骨架和扩展的共轭网络，以确保电荷传输...

作者声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报道的工作。

致谢
我们感谢国家自然科学基金（22274112, 62674223）和天津市自然科学基金（24JCYBJC01340）的财政支持。

宋天天|王琦婷|王明胜|程珊珊