中国HBV相关肝细胞癌和EBV相关鼻咽癌的免疫药理学进展：机制、治疗与临床视角

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Immunopharmacological Advances in HBV Associated Hepatocellular Carcinoma and EBV-Related Nasopharyngeal Carcinoma in China: Mechanisms, Therapies, and Clinical Perspectives

　　

•HBV和EBV分别在中国驱动肝癌（HCC）和鼻咽癌（NPC）。
•传统疗法在晚期HCC和NPC中的疗效有限。
•抗PD-1药物在不可切除的HCC和NPC中显示出生存获益。
•EBV特异性CTL和TCR疗法在病毒相关癌症中显示出前景。
•精准医学和联合疗法可能克服耐药性和毒性。

引言

全球范围内，致癌病毒导致约12-15%的人类恶性肿瘤（de Martel等，2020年）。在中国，国际癌症研究机构（IARC）一类生物致癌物中的两种——乙型肝炎病毒（HBV）和EB病毒（EBV）——具有异常沉重的流行病学负担（Zheng等，2024年）。尽管中国在疫苗接种和抗病毒治疗方面取得了显著进展，但其仍是全球慢性HBV携带者绝对数量最多的国家（占全球总负担的近三分之一），同时也是全球原发性肝细胞癌（HCC）新发病例绝对数量最多的国家（Zheng等，2024年）。除HBV引起的肝癌外，EBV相关的鼻咽癌（NPC）仍在广东、广西、福建、湖南和江西等南方省份呈地方性流行，这些地区报告了全球60%以上的NPC病例。这两种恶性肿瘤的相似之处在于，它们都是免疫药理学干预的理想靶标，因为它们持续在肿瘤细胞中表达病毒抗原，形成了一种外源性的非自身抗原景观，至少理论上应被宿主免疫系统识别。

然而在实践中，慢性病毒感染建立了一个高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）。CD8+ T细胞的耗竭、调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的扩增，以及共抑制受体程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域-3（TIM-3）表达的增加标志着耗竭表型。病毒X蛋白（HBx）阻断干扰素信号传导，而前S/S包膜变异体在内质网应激和肝细胞转化中发挥作用。在EBV相关的NPC中，病毒基因产物的潜伏相关潜伏膜蛋白1（LMP1）、LMP2A和EB病毒核抗原1（EBNA1）重构宿主信号传导，诱导程序性死亡配体-1（PD-L1）表达，存在于约90%的肿瘤细胞中，并招募抑制性免疫群体，尽管存在致密的淋巴细胞浸润。免疫检查点抑制剂在该疾病中成功进行临床开发的理论基础是大量肿瘤浸润淋巴细胞与不断进展的肿瘤之间的悖论性共存（Dawson等，2012年）。

免疫药理学——免疫学、药理学、细胞因子生物学和免疫毒理学的交叉学科——在过去十年间已转变为中国肿瘤学实践的前沿。信达生物、江苏恒瑞医药、百济神州和上海君实生物等本土制药企业开发了一系列抗PD-1单克隆抗体，常用于治疗HBV-HCC和EBV-NPC。这些药物中的一些已获美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局批准，推动了联合方法的复兴，即将检查点阻断与酪氨酸激酶抑制剂、抗血管内皮生长因子（抗VEGF）生物制剂、细胞毒性化疗、放疗及包括经动脉化疗栓塞（TACE）在内的局部区域疗法相结合。与此并行的是，过继细胞疗法，包括自体和他体EBV特异性细胞毒性T淋巴细胞、针对LMP1和LMP2等病毒抗原的T细胞受体工程化T细胞（TCR-T），以及最新的全球首个EBV特异性嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞产品。

尽管取得了这些进展，重大挑战仍然存在。单药检查点抑制剂在未经选择的HCC中国患者中的应答率仍为15-20%；原发性耐药和获得性耐药普遍存在；接受检查点抑制剂治疗的患者常出现严重的免疫相关不良事件（irAEs）；各地区药物可及性和报销的地域差异仍然是影响临床实践的因素。药经济学证据基础主要由中国模型研究推动，表明在大多数情况下，国产检查点抑制剂与多靶点酪氨酸激酶抑制剂相比具有成本效益。然而，沿海高收入省份和内陆低收入地区的可负担性差异不均。本综述论文旨在提供一个统一的、基于机制的且以临床为基础的HBV相关HCC和EBV相关NPC在中国免疫药理学环境的综合概述。我们讨论了流行病学、病毒免疫生物学、肿瘤免疫微环境、国产检查点抑制剂的药理学和临床疗效、过继细胞疗法、新兴治疗性疫苗和溶瘤病毒疗法、联合策略、应答生物标志物、毒性和药经济学，以及未来五年的道路、未解决的问题和研究重点。

尽管病毒相关癌症的免疫药理学方法快速发展，但现有文献中仍存在重要空白。现有文献往往聚焦于HBV和EBV介导的恶性肿瘤的分子方面，或孤立地关注新开发疗法的疗效，而没有将病毒免疫生物学与肿瘤免疫微环境相互作用及治疗疗效整合在一个综合背景下。此外，生物标志物表现的不一致性、免疫逃逸反应的多面性，以及HBV相关肝细胞癌和EBV相关鼻咽癌对临床反应的多样性增加了免疫逃逸反应的复杂性，并强调了以更全面和情境特异性的方式综合这些因素的必要性，尤其是在药经济学因素和接受治疗的地域差异研究不足的情况下，尽管它们直接关系到临床实践。因此，本综述将提供HBV-HCC和EBV-NPC在中国免疫药理学景观的全面、基于机制的分析。特别是，它将汇集现有证据，包括病毒免疫生物学、肿瘤免疫微环境与免疫检查点抑制剂和过继细胞疗法的作用机制之间的相互作用，并批判性地分析主要临床试验、真实世界结果和未来的联合策略。这项工作将弥合机制知识与临床证据之间的差距，界定现有不足，概述未来研究领域，并为开发更高效、个体化且便捷的免疫疗法做出贡献。

分节片段

HBV与肝细胞癌

HCC是中国的主要恶性肿瘤之一，即原发性肝癌，约占所有肝癌病例的80-90%（Sung等，2021年）。这些统计数据基于GLOBOCAN估计和国家登记数据，表明中国每年占全球肝癌发病率和死亡率的45-50%。2020年全国血清学调查显示，一般人群中乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的比例

HBV-HCC免疫微环境

肝脏是一个高度耐受性器官，持续暴露于通过门静脉运输的肠道抗原。库普弗细胞、肝窦内皮细胞、肝星状细胞和组织驻留调节性T细胞群体通过产生转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素（IL）-10和视黄酸维持这一阈值水平。这种平衡被慢性HBV感染打破，形成明显的免疫抑制状态。此外，HBV

国产抗PD-1抗体：药理学特征

中国抗PD-1单克隆抗体免疫肿瘤市场由四种国内开发的药物主导：信迪利单抗（信达生物；IBI308）、卡瑞利珠单抗（江苏恒瑞医药；SHR-1210）、替雷利珠单抗（百济神州；BGB-A317）和特瑞普利单抗（上海君实生物；JS001）。这些药物共享一个共同靶点（活化T细胞上的PD-1受体），但在生物化学工程和结合模式上有所不同。信迪利单抗是全人源IgG4抗体，由

EBV特异性细胞毒性T淋巴细胞

过继转移EBV特异性细胞毒性T淋巴细胞（EBV-CTLs）在EBV相关移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）的治疗中已有超过20年的研究历史，最近也用于NPC治疗。其原理很简单，因为NPC肿瘤细胞表达EBV潜伏II期抗原（EBNA1、LMP1、LMP2），在体外扩增并经这些抗原教育的自体T细胞应通过经典的HLA I类限制性细胞毒性裂解恶性细胞。早期

治疗性疫苗

癌症疫苗作为治疗手段旨在诱导新生或扩大已有的抗原特异性T细胞反应，而病毒驱动的癌症是唯一能够简单采用新生方法靶向的癌症，因为病毒抗原是肿瘤特异性的。对于HBV-HCC，在中国有几种靶向HBsAg、HBcAg和HBx的肽类、树突状细胞和mRNA疫苗平台处于临床前或早期临床开发阶段。在

原发性和获得性耐药

尽管取得了巨大进展，但对免疫检查点阻断的原发性和获得性耐药仍然是主要的临床挑战。新抗原负荷低、抗原呈递系统功能障碍、HLA I类等位基因杂合性丧失、IFN-γ信号传导受损以及WNT-7a-连接蛋白信号通路激活是导致免疫排斥性肿瘤的肿瘤内在机制。肿瘤外在机制包括优势髓系群体的抑制、葡萄糖和氨基酸

结论

过去十年见证了病毒诱发癌症在中国免疫药理学领域的巨大变化。HBV相关肝细胞癌和EBV相关鼻咽癌不再仅以细胞毒性化疗和手术为主要治疗手段，而是贡献了中国癌症负担的相当大比例。国产抗PD-1抗体已成为一线治疗，具有严格的随机III期临床试验支持，联合

批判性观点章节

我们回顾了HBV和EBV相关肝细胞癌（HCC）和鼻咽癌（NPC）在中国的免疫药理学，重点关注它们的免疫学基础、治疗和临床发展。然而，文献中仍存在关键空白，特别是关于病毒免疫生物学、肿瘤免疫微环境和治疗疗效的结合方面。大多数研究倾向于关注HBV和EBV的分子通路，或者

未引用参考文献

（Finn等，2020年，Mai等，2023年，Peng等，2023年，Qin等，2023年，Qin等，2023年，Qin等，2023年，Yan等，2025年，Yang等，2023年，Yang等，2021年，Zheng等，2024年）

CRediT作者贡献声明

刘晓晨?：概念构思、文献综述、科学解释、批判性分析、稿件修改、写作——审阅与编辑，以及监督。王立根：概念构思、文献综述、数据和信息收集、稿件撰写和写作——审阅与编辑。两位作者都对稿件的制定和修改做出了贡献，并批准了最终投稿版本。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的相互竞争的经济利益或个人关系，这些可能影响本论文中报告的工作。

刘晓晨，博士，是中国科学院上海营养与健康研究所的研究人员，隶属于中国科学院大学。他的研究兴趣包括癌症生物学、免疫药理学，以及病毒相关癌症的机制、治疗和临床视角。

刘晓晨 | 王立根