《Current Opinion in Physiology》：Inhibition of Sympathetic Nervous System activity with SGLT2 Inhibitors: a neglected mechanism of cardiorenal protection in CKM syndrome
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心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征涵盖了心血管疾病、慢性肾脏病、肥胖、糖尿病和代谢功能障碍之间相互关联的进展过程。交感神经系统（SNS）过度活跃越来越被认为是CKM进展的关键驱动因素，通过其对血管血流动力学、炎症、胰岛素抵抗和终末器官损伤的影响发挥作用。尽管钠-葡萄糖共转运蛋
心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征涵盖了心血管疾病、慢性肾脏病、肥胖、糖尿病和代谢功能障碍之间相互关联的进展过程。交感神经系统（SNS）过度活跃越来越被认为是CKM进展的关键驱动因素，通过其对血管血流动力学、炎症、胰岛素抵抗和终末器官损伤的影响发挥作用。尽管钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂最初是作为降糖药物开发的，但在临床试验中观察到显著的心血管和肾脏获益，提示其具有额外的作用机制。
新兴的临床和临床前证据表明，SGLT2抑制剂能够改善自主神经平衡并减少交感神经活动。已报道的效果包括循环去甲肾上腺素、肌肉交感神经活动、肾脏和心脏交感神经信号的降低，以及心率变异的改善。机制研究表明，这些作用可能涉及对儿茶酚胺信号传导、炎症、酮体代谢和副交感神经激活的调节。此外，SGLT2抑制剂可能提供有益的肝脏效应，这可能是通过减轻针对肝脏的交感过度活跃来实现的。
本综述总结了当前支持SNS调节作为SGLT2抑制剂心脏-肾脏和代谢获益新机制的证据。理解交感抑制对器官保护的作用有助于优化治疗策略并扩展SGLT2抑制剂在CKM全谱中的角色。
引言
最近提出的心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征概念代表了一个重大的全球健康负担，其特征是心血管疾病（CVD）、慢性肾脏病（CKD）、糖尿病、肥胖和代谢功能障碍之间的相互关联进展 1, 2。这些疾病共享共同的病理生理通路，并与高发病率、死亡率和医疗成本相关。在共享机制中，交感神经系统（SNS）的慢性过度激活被认为是CKM进展的关键驱动因素。
SNS调节多个器官的关键生理功能，包括肾脏、肝脏和胰腺，导致高血压、胰岛素抵抗、肝脂肪变性和血脂异常的发展。特别是，交感神经活动升高与葡萄糖产生增加、胰岛素敏感性受损、动脉重构、内皮功能障碍和全身炎症相关，这些形成恶性循环，对心脏代谢稳态产生有害影响 3, 4, 5, 6, 7。
在心脏中，过度的SNS活动促进心脏重构、炎症和纤维化，导致心力衰竭（HF）和CVD的发生和进展。循环儿茶酚胺水平升高进一步加剧心肌应激并损害心脏自主神经平衡 8, 9。同样，在肾脏中，SNS活动升高导致钠潴留、血管收缩随后血流受限以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，共同促进血压（BP）升高，尤其是当SNS激活持续较长时间时。这导致肾小管和肾小球的结构损伤，进而导致CKD进展 [10]。进一步证据表明，交感神经活动增加刺激促炎细胞因子产生和氧化应激，促进多个终末器官的组织纤维化和内皮功能障碍，目前被认为是CKM综合征的关键贡献因素 11, 12。鉴于交感过度活跃在CKM全谱中的广泛病理生理作用，旨在减少交感过度活跃的治疗策略对于进一步改善CKM结局至关重要 3, 13, 14。
章节摘要
SGLT2抑制剂及其超越血糖控制的作用
自2013年问世以来，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂作为一种具有独特作用机制的抗糖尿病药物发挥了重要作用。尽管其主要作用部位是肾脏，这些药物已在多个代谢参数方面显示出有益效果。它们诱导糖尿，使平均HbA1c水平降低约0.5-1%，并使平均诊室血压降低3-5 mmHg 15, 16。此外，它们还通过以下方式与体重减轻相关
SGLT2抑制剂下调SNS活动的证据
在临床上，已证明SGLT2抑制剂在诱导利尿和降低血压的同时，能够改善自主神经平衡而不引起代偿性交感激活。SCAN和EMPYREAN研究表明，SGLT2抑制可改善心脏自主神经调节，其特征是交感过度活跃减少和副交感神经张力相对增强 19, 20。特别是，SCAN研究通过显示循环去甲肾上腺素水平降低来支持这一发现，
SGLT2抑制剂介导交感抑制的机制
最初引导大量机制研究以确定SGLT2抑制剂交感抑制作用的前期功能数据来源于对代谢综合征基因大鼠模型使用卢塞格列净治疗的一项研究。在该研究中，研究者调查了交感神经功能的昼夜节律和运动活动（LA），并显示收缩压低频成分在暗期和明期之间的差异
肝脏在CKM中的角色：SNS和SGLT2抑制剂的潜在作用
目前，CKM框架在一定程度上忽视了肝脏，这是一个经常受到代谢功能障碍影响且经常引起代谢功能障碍的关键器官 [54]。有趣的是，来自动物和人类研究的有力证据表明，交感神经系统激活增强是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）发展的关键贡献因素 [55]。虽然SGLT2抑制剂主要是心脏-肾脏保护性的，但最近这些药物已显示出
SGLT2抑制剂交感调节作用的新兴临床证据
评估达格列净对急性心肌梗死患者心脏自主神经活动和心室重构影响的临床试验方案 [62] 将确定SGLT2抑制剂是否能独立于血糖状态改善自主神经调节和心脏重构。通过纳入心率变异和减速能力作为额外的自主神经指标，该研究将更准确地评估急性心肌梗死患者的交感-迷走平衡
结论
综上所述，越来越多的证据显示SGLT2抑制剂具有超越血糖控制的效果，这标志着临床使用SGLT2抑制剂方式的明显转变，越来越重视通过多个相互关联的途径改善心脏-肾脏结局。它们不仅仅作为降糖药物，其获益还延伸至心血管、肾脏、代谢以及潜在的肝脏系统，新兴证据表明其在调节关键机制如SNS活动方面发挥作用
资金支持
Lakshini Y Herat - 目前持有澳大利亚国家心脏基金会博士后研究奖学金（项目编号：108078-2024）。
CRediT作者贡献声明
Lakshini Y. Herat：概念构思，撰写初稿，审阅和编辑。Lois A. Balmer：审阅和编辑。Nicole Lavender：审阅和编辑。Tracie Rozario：审阅和编辑。Markus P. Schlaich：概念构思，审阅和编辑。
写作过程中生成式AI和AI辅助技术的使用声明
在准备本工作期间，作者使用Undermind扫描了PubMed等数据库以识别与本手稿主题相关的论文。使用此工具后，作者根据需要审阅了手稿内容，并对已发表文章的内容承担全部责任。
利益冲突声明
MPS从勃林格殷格翰公司获得了研究支持。其他作者不存在利益冲突。
Lakshini Y. Herat|Lois A. Balmer|Nicole Lavender|Tracie Rozario|Markus P. Schlaich
