《Current Opinion in Virology》：Determinants of orthoflavivirus tropism in humans: from cellular entry to organ-specific pathogenesis
编辑推荐：
正黄病毒（orthoflaviviruses），包括登革病毒（DENV）、蜱传脑炎病毒（TBEV）、西尼罗病毒（WNV）、寨卡病毒（ZIKV）、日本脑炎病毒（JEV）和黄热病毒（YFV），尽管具有相似的基因组组织结构，却在人类中引起广泛的疾病谱。这些病毒构成日
正黄病毒（orthoflaviviruses），包括登革病毒（DENV）、蜱传脑炎病毒（TBEV）、西尼罗病毒（WNV）、寨卡病毒（ZIKV）、日本脑炎病毒（JEV）和黄热病毒（YFV），尽管具有相似的基因组组织结构，却在人类中引起广泛的疾病谱。这些病毒构成日益增长的全球威胁，因其传播范围广泛、治疗选择仍有限，且气候变化和蚊群扩张增加全球暴发风险。本综述总结其人类嗜性的决定因素，即感染特定细胞类型、组织和器官的能力。研究人员综合了当前关于病毒因素（包括宿主因子利用和免疫细胞转运）如何在多个层面塑造嗜性的知识。该过程的核心是控制感染的序贯宿主屏障，包括病毒附着、内化和复制。理解这些决定因素对于制定策略以减轻这些医学重要病原体的全球负担至关重要。
研究背景：正黄病毒（orthoflaviviruses）包括登革病毒（DENV）、蜱传脑炎病毒（TBEV）、西尼罗病毒（WNV）、寨卡病毒（ZIKV）、日本脑炎病毒（JEV）和黄热病毒（YFV），临床表现从无症状或轻度发热到致死性出血、神经和发育障碍不等。尽管基因组组织相似，嗜性（tropism，即感染特定宿主、细胞类型、组织和器官的能力）差异决定感染是局限于外周组织，还是进展为系统性播散或神经侵袭。病毒传播广泛、治疗选择有限、气候变化和蚊群扩张增加暴发风险，因此需要理解其人类嗜性的多层决定因素，以改进疾病预防和控制。该综述聚焦上述六种全球意义和临床相关性突出的正黄病毒，原因是其分布广、公共卫生影响大、临床谱多样且组织与细胞嗜性不同。研究人员开展的是综述性整合研究，综合病毒因素、宿主因子利用和免疫细胞转运如何跨物种、细胞、组织和器官层面塑造嗜性，并强调病毒附着、内化和复制等序贯宿主屏障的核心作用。其结论是正黄病毒嗜性由病毒因素、细胞允许性、免疫细胞转运和宿主因素复杂互作决定；意义在于为靶向抗病毒治疗、诊断工具、预测模型、胎盘嗜性防控及被忽视动物正黄病毒的大流行准备提供依据。
关键技术方法概括：该文为综述，采用文献比较与归纳方法，围绕六种正黄病毒的病毒进入、宿主附着/进入因子、细胞与组织/器官嗜性、免疫细胞转运、屏障穿越及器官病理进行整合分析；并引用单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集展示候选受体mRNA在人体细胞类型中的相对表达。该综述未涉及原始实验样本队列，无特定样本来源。
研究结果：
（1）塑造病毒致病机制的多层嗜性：通过比较六种正黄病毒的临床谱、传播循环和初始复制部位，得出嗜性可分为物种、细胞、组织和器官层面；多数病毒先在皮肤及淋巴区复制，细胞嗜性差异决定局部感染、系统播散或神经侵袭；物种嗜性涉及蚊、蜱和脊椎动物宿主，WNV对多数毒株而言人类常为终端宿主，ZIKV有性传播和垂直传播报道，其他病毒血源或垂直传播罕见。
（2）病毒进入和受体使用作为细胞嗜性决定因素：通过汇总E蛋白成熟状态、N-连接糖基化（N-linked glycosylation）、附着因子和进入因子研究，得出低亲和附着因子（如硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，HSPGs）先富集病毒，高亲和进入因子（C型凝集素、TIM/TAM家族、低密度脂蛋白受体LDLR家族等）介导细胞类型依赖性进入；这些因子广泛表达支持多细胞感染，但胞内宿主因子和抗病毒防御同样限制复制；LY6E促进WNV、ZIKV和DENV内化，ZIKV还可下调AXL和TIM-1以优化复制并避免重复感染和免疫激活。
（3）从皮肤进入到系统播散：通过皮肤感染、蚊唾液作用和免疫细胞迁移研究，得出皮肤是物理和免疫屏障，蚊唾液、叮咬水肿和局部炎症可增强感染并招募易感髓系细胞；角质形成细胞、真皮成纤维细胞和Langerhans细胞可被多种正黄病毒感染，模式识别受体（PRR）如RIG-I、TLR3和MDA-5触发炎症因子、干扰素-β（IFN-β）和抗病毒蛋白；感染单核细胞或树突状细胞迁移至淋巴结扩增后入血，WNV还可经游离神经末梢轴突运输进入中枢神经系统（CNS）；小鼠中WNV RNA可在皮肤检出长达4个月，提示可能存在延长持久性，但其对病毒血症和传播的意义尚未确定。
（4）神经嗜性与中枢神经系统入侵：通过CNS入侵途径和靶细胞研究，得出主要途径为感染免疫细胞作为“特洛伊木马”跨血脑屏障（BBB）的血行播散，逆行轴突运输较少见；JEV是最突出的神经嗜性致脑炎病毒，WNV可致脑膜炎、脑炎或急性弛缓性麻痹，TBEV常致脑炎和脑膜炎，YFV重症可有神经并发症，DENV较少但可出现脑炎和Guillain-Barré综合征，ZIKV与胎儿脑发育受损和成人Guillain-Barré综合征相关；CNS内靶细胞包括神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和BBB内皮细胞，感染导致炎症、神经元损伤和神经功能障碍。
（5）内脏嗜性与器官特异性病理：通过比较器官靶向和病理表现，得出YFV强嗜肝，感染肝细胞导致严重肝炎、黄疸和肝衰竭；DENV可靶向肝、肌肉和血管内皮，导致肝炎、肌痛/肌炎及血浆渗漏和出血；WNV、JEV和TBEV主要靶向CNS，但也可影响肝、脾、心、肾和肺；White et al.在小鼠中观察到系统性WNV和ZIKV感染可通过直接感染肠神经元和免疫介导反应导致急性和慢性肠动力障碍，尚需人类研究验证；ZIKV和DENV可感染眼和CNS并引起不同宿主炎症反应；ZIKV具有胎盘嗜性，经TIM-1和DC-SIGN等受体感染滋养层细胞，导致垂直传播和胎儿先天异常，其他正黄病毒如DENV、WNV和Powassan病毒孕期风险通常较低或较少见。
（6）新兴主题与跨正黄病毒比较见解：通过比较进化、宿主遗传、病毒适应、免疫调节、非编码RNA、免疫衰老和治疗研究，得出生态位和传播循环驱动趋同进化，Gaunt et al.发现蚊媒黄病毒按媒介和宿主聚类；宿主遗传多态性可增强或限制复制；E蛋白等突变可改变受体结合特异性、细胞嗜性、宿主范围和地理分布；干扰素（IFN）系统、非结构蛋白和屏障完整性影响播散；Dupzyk et al.应用QIC-seq（单细胞RNA测序方法）识别共享和病毒特异性宿主因子依赖；非编码RNA如亚基因组黄病毒RNA（sfRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和微小RNA（miRNA）参与调控；免疫衰老增加WNV和DENV易感性和严重性；治疗上共享宿主依赖因子、进入因子和广谱中和抗体是潜在靶点，I型IFN自身抗体可大幅增加重症WNV脑炎风险，IFN-β或IFN-λ治疗可能较标准IFN-α更合适但尚待临床验证。
（7）结论与展望：通过总结全文指出知识缺口，包括许多正黄病毒真正进入受体尚未鉴定、驱动疾病的物种特异性神经和内脏嗜性理解不完整、至少25种动物正黄病毒（包括蜱传Powassan病毒或蚊传St. Louis脑炎病毒）研究不足，以及KFDV在印度南部已构成公共卫生挑战；未来需开发靶向抗病毒、基于组织特异性标志的诊断和整合嗜性与病毒遗传变异的预测模型，并重视胎盘嗜性和被忽视动物正黄病毒研究。
讨论部分总结：该综述归纳出生态驱动趋同进化、宿主遗传决定易感、病毒突变改变嗜性、IFN系统和病毒非结构蛋白调节免疫与屏障、ncRNA调控、免疫衰老增加重症风险及治疗靶向共享宿主依赖因子等主题；并指出I型IFN自身抗体与重症WNV脑炎风险相关，IFN-β/λ策略尚需临床验证。
研究结论翻译：总之，本综述强调，正黄病毒的嗜性决定其临床表现，是病毒因素、细胞允许性、免疫细胞转运和宿主因素的复杂相互作用。关键决定因素包括介导初始细胞进入的特定病毒受体和细胞附着因子、不同细胞类型对病毒复制的内在允许性、促进系统性播散和CNS入侵的感染免疫细胞转运，以及影响易感性和疾病严重程度的多种宿主遗传和免疫因素。尽管已取得重要进展，仍存在关键知识缺口，包括许多正黄病毒真正进入受体的鉴定，以及对驱动疾病发病的物种特异性神经和内脏嗜性的完整理解。此外，虽然本文综述的主要人类致病正黄病毒已被大量研究，但至少25种已知动物正黄病毒（包括蜱传Powassan病毒或蚊传St. Louis脑炎病毒）具有溢出感染人类潜力，其组织和宿主嗜性仍严重缺乏表征。值得注意的是，由蜱传Kyasanur Forest disease virus (KFDV)引起的Kyasanur Forest disease已在印度南部构成重大公共卫生挑战，出现反复暴发和地理范围扩大。尽管近期在理解KFDV生态学、传播和宿主免疫反应方面取得进展，病毒–宿主相互作用的分子决定因素和人类致病机制仍知之甚少。未来研究应聚焦深化对嗜性的理解，以制定改进的控制正黄病毒感染策略，包括设计更有针对性的抗病毒治疗、开发基于组织特异性病毒标志物的先进诊断工具，以及创建整合嗜性数据与病毒遗传变异（尤其是可深刻影响细胞进入、组织特异性和疾病结局的关键蛋白突变）的预测模型。理解其他正黄病毒的胎盘嗜性对于预防垂直传播也至关重要。此外，解决对研究不足的动物正黄病毒的知识缺口对大流行准备至关重要。
