邻苯二甲酸酯暴露与胃肠道健康：毒性机制与新兴缓解策略的综合评述

《Current Research in Toxicology》：Phthalates exposure and gastrointestinal health: a comprehensive review of toxic mechanisms and emerging mitigation strategies

　　

邻苯二甲酸酯（Phthalates）暴露与胃肠道（gastrointestinal, GI）健康：毒性机制与新兴缓解策略的综合评述 邻苯二甲酸酯是现代塑料及弹性体生产中不可或缺的增塑剂，但由于其与聚合物基质结合力弱且易受环境降解影响，可浸出至环境中，进而通过食物链蓄积并对人体造成多器官损伤。邻苯二甲酸酯是全球使用最广泛的增塑剂之一，年产量约600万至800万吨，主要应用于食品包装材料、医疗器械、化妆品及建筑材料等消费品。尽管其具有显著的商业价值，邻苯二甲酸酯已被认定为新型有机污染物，可导致内分泌干扰、生殖毒性、肝毒性、肾毒性及胃肠道毒性等不良健康效应。经口摄入（主要通过受污染的食物和饮用水）是人类暴露于邻苯二甲酸酯的主要途径，因此其对胃肠道的不良影响不可避免。2011年台湾地区发生的邻苯二甲酸酯非法添加事件即为典型案例，凸显了经口暴露的严重健康风险。 胃肠道是一个高度复杂的器官系统，除消化、吸收和排泄功能外，还在维持屏障完整性、调控免疫应答及维持内分泌稳态方面发挥关键作用。近年研究显示，邻苯二甲酸酯暴露可破坏肠道菌群组成，导致微生物失调及免疫系统损伤，并与多种宿主病理改变相关。然而，相较于内分泌干扰和生殖毒性，邻苯二甲酸酯诱导胃肠道毒性的机制及其对肠道屏障功能的影响受到的关注相对有限。本综述旨在阐明邻苯二甲酸酯暴露对肠道菌群功能及宿主生理应答的影响，系统梳理其损害肠道微生物屏障、化学屏障、物理屏障和免疫屏障的机制，并探讨其对肠内分泌细胞（enteroendocrine cells, EECs）激素分泌及肠胶质细胞（enteric glial cells, EGCs）功能的干扰。此外，本综述还总结了天然活性化合物和益生菌等新兴缓解策略的潜在保护作用。本综述与联合国可持续发展目标（Sustainable Development Goals, SDGs）中的目标3（良好健康与福祉）及目标12（负责任的消费和生产）相契合，为邻苯二甲酸酯诱导胃肠道毒性的预防与治疗策略提供重要见解。

一、研究背景与意义

邻苯二甲酸酯作为全球产量最大的增塑剂之一，年产量约600万至800万吨，广泛应用于食品包装、医疗器械、化妆品和建筑材料等消费品中。由于邻苯二甲酸酯与聚合物基质结合力弱且易受环境降解影响，其可浸出至食品和饮用水中，经口摄入成为人类暴露的主要途径。2011年台湾地区发生的邻苯二甲酸酯非法添加事件即为典型例证，导致暴露人群出现内分泌紊乱和母体并发症，并影响学龄儿童的语言学习和表达能力。尽管邻苯二甲酸酯的内分泌干扰和生殖毒性已被广泛研究，但其诱导胃肠道毒性的机制及对肠道屏障功能的影响受到的关注相对有限。胃肠道不仅是消化吸收器官，还在维持屏障完整性、调节免疫应答和内分泌稳态方面发挥关键作用。因此，系统阐明邻苯二甲酸酯暴露对肠道菌群、肠道屏障及宿主生理功能的影响机制，对于制定有效的预防和治疗策略具有重要意义。本综述与联合国可持续发展目标（SDGs）中的目标3（良好健康与福祉）和目标12（负责任的消费和生产）相契合。

二、研究方法概述

研究人员在PubMed、ScienceDirect和Scopus数据库中进行了系统性文献检索，检索时间范围为2020年至2026年，使用预设关键词及布尔组合，包括各类邻苯二甲酸酯化合物与"肠道菌群组成"、"肠道屏障完整性"、"免疫屏障"、"肠内分泌细胞激素分泌"及"肠胶质细胞功能"等术语的组合。此外，研究人员从Scopus数据库提取了2020–2026年间与邻苯二甲酸酯诱导胃肠道毒性相关的文献记录，共提取3819个作者关键词，使用VOSviewer（V 1.6.20）进行关键词共现分析，最小出现阈值为5，最终获得221个符合纳入标准的关键词，并构建了文献计量网络可视化图谱。

三、主要研究结果

3.1 邻苯二甲酸酯诱导的肠道菌群失调、屏障功能障碍与宿主病理生理之间的相互作用

肠道菌群作为"第二大脑"，通过资源竞争和产生短链脂肪酸（SCFAs）、抗菌肽（AMPs）等抗菌物质维持微生物屏障功能。邻苯二甲酸酯暴露可导致菌群组成改变和SCFAs合成减少，引发病原菌过度生长。研究显示，DEHP暴露可降低厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值，而DBP暴露则升高该比值，表明微生物平衡的破坏而非变化方向本身对肠道健康至关重要。DBP暴露小鼠中致病菌属（如脱硫弧菌属、普雷沃氏菌属等）丰度增加，有益菌属（如阿克曼氏菌属、颤螺旋菌属等）减少。值得注意的是，某些有益菌的过度增殖也可能导致宿主功能障碍，如DiBP诱导的肥胖小鼠中Faecalibaculum rodentium富集与心血管疾病发生相关。

3.2 邻苯二甲酸酯损害肠道化学屏障

肠道黏膜层作为化学屏障可捕获毒素并阻止病原微生物入侵。杯状细胞是合成黏蛋白（mucin）的特化上皮细胞，其数量减少导致黏蛋白产生下降，黏膜层变薄，肠道屏障对毒素的易感性增加。多项研究显示，DiBP暴露损害潘氏细胞和杯状细胞功能，表现为溶菌酶和Muc2表达降低；DBP暴露显著减少小鼠十二指肠和空肠杯状细胞数量；DEHP暴露选择性下调回肠Muc1和结肠Muc3a表达。此外，DEHP暴露通过激活外源物感应受体和CYP异构体增强细胞色素P450（CYP450）酶活性，剂量依赖性地诱导空肠Nrf2信号通路。斑马鱼DEHP暴露后二胺氧化酶（DAO）水平升高，进一步证实黏膜屏障损伤。

3.3 邻苯二甲酸酯改变肠道物理屏障

肠道上皮层通过紧密连接（TJs）和黏附连接（AJs）蛋白调控跨膜选择性转运，构成物理屏障。邻苯二甲酸酯暴露通过下调occludin、claudin-1和E-cadherin等关键连接蛋白破坏上皮完整性。DBP暴露显著降低小鼠occludin和claudin-1的mRNA及蛋白表达水平；DEHP暴露剂量依赖性地降低HT-29细胞claudin-2表达；DiNP暴露即使在较低浓度下也导致更广泛的TJ和AJ相关mRNA下调。DEHP暴露还可抑制水通道蛋白-1（AQP1）表达，通过TLR4/MyD88/NF-κB信号通路促进炎症和屏障功能障碍。形态学方面，邻苯二甲酸酯暴露导致绒毛高度和隐窝深度改变、上皮细胞脱落和凋亡增加。

3.4 邻苯二甲酸酯改变肠道免疫屏障及宿主生理

邻苯二甲酸酯暴露导致肠道屏障受损后，病原体及其衍生物（如脂多糖LPS）易位进入血液，激活TLR4受体，通过TLR4/NF-κB和NF-κB/NLRP3/IL-1β/MCL-1信号通路触发炎症反应。DBP暴露升高小鼠促炎细胞因子IL-6和IL-1β水平；DEHP暴露增加血清炎症因子IgE、IgG、组胺和MCP-1水平，并激活芳烃受体（AhR）和NF-κB信号通路。邻苯二甲酸酯还可诱导肠道免疫细胞失衡，DEHP、DBP和DEP暴露激活RAW264.7巨噬细胞，增加COX-2和iNOS表达及促炎细胞因子水平。DBP和DEHP暴露均减少外周血白细胞和T细胞数量，表明系统性免疫损伤。

3.5 邻苯二甲酸酯暴露诱导的肠内分泌功能障碍

肠内分泌细胞（EECs）是分布于肠道上皮的特化细胞群体，可感知腔内营养物质并分泌多种激素，包括肠嗜铬细胞分泌的血清素、K细胞分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、L细胞分泌的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY）以及I细胞分泌的胆囊收缩素（CCK）。邻苯二甲酸酯作为内分泌干扰化学物（EDCs），可通过菌群失调间接影响EEC激素分泌。DEHP暴露降低雌性Wistar大鼠Odoribacter属相对丰度和丁酸水平，可能损害肠道激素分泌。体外研究显示，短期DEHP暴露显著增加结肠类器官细胞中GLP-1、PYY和GIP水平，同时降低CCK分泌。DEHP暴露还显著降低HT29细胞和小鼠模型中血清素（5-HT）的合成和分泌，提示可能损害肠-脑轴通讯。

3.6 邻苯二甲酸酯损害肠道肠胶质细胞功能

肠胶质细胞（EGCs）在肠道中发挥类似脑内星形胶质细胞的功能，支持神经元、调节肠道通透性、上皮完整性和免疫应答。DEHP暴露后结肠中EGCs显著增加，提示胶质细胞反应性激活。DEHP暴露通过增强血脑屏障（BBB）破坏诱导神经毒性；母体MBP暴露通过调控SOX9和ATF3基因表达促进神经干细胞向星形胶质细胞分化，导致突触吞噬增加和认知功能障碍。DBP暴露通过下调ZO-1和occludin蛋白表达及激活NAD?/Sirt1/FOXO1a信号通路损害BBB完整性。DEHP暴露降低Akkermansia相对丰度，导致结肠炎症和神经毒性增加。

四、缓解策略与讨论

目前尚无针对邻苯二甲酸酯诱导胃肠道毒性的特异性药物获批，预防和治疗策略主要集中于减少暴露和生物缓解。天然活性化合物方面，番茄红素（Lyc）通过增强SCFAs产生和恢复肠道菌群稳态缓解DEHP诱导的胃肠道毒性，增加双歧杆菌属和Akkermansia等有益菌丰度，并通过抑制LPS-TLR4/MyD88信号通路发挥抗炎作用。槲皮素（Que）通过ROS/ASK1/JNK信号通路抑制DEHP诱导的IPEC-J2细胞毒性和凋亡。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）通过增加有益微生物种群和改善屏障完整性发挥保护作用。益生菌方面，丁酸梭菌在DEHP诱导小鼠中显著降低肠道炎症相关细胞因子、增加血清素分泌并恢复肠道菌群平衡；嗜酸乳杆菌在DBP诱导的Caco-2细胞中显著减轻炎症和凋亡相关基因表达；植物乳杆菌TW1-1通过增强抗氧化能力、降低炎症细胞因子和增加有益菌属丰度缓解DEHP诱导的结肠毒性。然而，天然化合物和益生菌的临床转化面临若干障碍，包括药理学剂量与临床相关剂量的差异、多酚类化合物在高剂量下可能产生的促氧化效应，以及需要建立长期安全性数据等。

五、研究结论

本综述系统阐明了邻苯二甲酸酯暴露损害胃肠道功能的综合机制。邻苯二甲酸酯通过诱导肠道菌群失调、损害化学屏障（减少黏蛋白产生和杯状细胞功能）、破坏物理屏障（下调紧密连接蛋白）、扰乱免疫屏障（激活炎症信号通路）以及干扰肠内分泌细胞激素分泌和肠胶质细胞功能，形成相互关联的级联损伤网络。这些发现强调了肠道微生物群在邻苯二甲酸酯诱导的胃肠道毒性中的核心作用，以及SCFAs等微生物代谢产物在维持肠道稳态中的关键地位。天然活性化合物和益生菌作为新兴缓解策略，通过恢复肠道菌群平衡、增强屏障完整性和调节免疫应答显示出潜在的保护作用。本综述与联合国可持续发展目标3（良好健康与福祉）和目标12（负责任的消费和生产）相契合，为邻苯二甲酸酯诱导胃肠道毒性的预防和治疗策略提供了重要的理论依据，同时指出了未来研究的方向，包括直接研究邻苯二甲酸酯对EECs和EGCs的影响机制，以及建立临床相关剂量-反应关系和长期安全性数据。