《Diagnostic Microbiology and Infectious Disease》：Prediagnostic Immunosuppressive Therapy and Clinical Outcomes in Whipple’s Disease: A Multicenter Cohort Study
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摘要 Whipple病（惠普尔病）是一种由拟奴卡细胞（Tropheryma whipplei）引起的罕见全身性感染，其临床表现可能模拟胃肠道疾病和炎症性疾病，导致在识别出潜在感染之前患者已接受免疫抑制治疗。我们利用TriNetX全球协作网络，评估了诊断前免疫抑制治疗与短期临床
摘要
Whipple病（惠普尔病）是一种由拟奴卡细胞（Tropheryma whipplei）引起的罕见全身性感染，其临床表现可能模拟胃肠道疾病和炎症性疾病，导致在识别出潜在感染之前患者已接受免疫抑制治疗。我们利用TriNetX全球协作网络，评估了诊断前免疫抑制治疗与短期临床结局之间的关联。研究纳入2014年至2025年间确诊Whipple病的成人患者，根据其诊断前一年内是否暴露于免疫抑制剂进行分层，并采用倾向性评分1:1匹配。主要结局为90天死亡率。在903例患者中，353例（39.1%）在确诊前接受了免疫抑制治疗。匹配后，每组队列各保留288例患者。诊断前免疫抑制与更高的30天死亡率（9.0% 对 3.8%；OR 2.50，95% CI 1.22–5.16）、重症监护病房（ICU）收治率（17.0% 对 8.7%；OR 2.16，95% CI 1.29–3.60）以及90天死亡率（10.8% 对 4.5%；OR 2.55，95% CI 1.31–4.98）相关。接受免疫抑制治疗的患者在确诊前更常被记录有胃肠道、全身性和炎症性表现。这些发现提示，诊断前免疫抑制治疗与Whipple病早期临床严重程度更高相关，并支持在症状尚无法解释的炎症和胃肠道综合征患者中，于加重免疫抑制之前考虑这一感染的可能性。
引言
Whipple病是一种罕见的慢性全身性感染，由革兰阳性放线菌Tropheryma whipplei引起。尽管无症状携带T. whipplei的情况远比临床显性发病更为常见，但Whipple病的发生似乎部分取决于宿主的免疫易感性。经典Whipple病通常累及胃肠道，其特征为腹泻、腹痛、体重下降和吸收不良；此外，肌肉骨骼、神经、心血管以及局部器官表现也有充分描述 [[1], [2], [3], [4]]。
肌肉骨骼表现常先于胃肠道疾病出现，可能造成较长的诊断间隔。在一项多中心29例风湿表现患者的系列研究中，从初始症状到确诊的中位间隔为5年；关节炎通常为血清阴性、间歇性且非侵蚀性，且大多数患者在感染被识别前已因错误的炎症诊断而接受免疫抑制治疗 [5]。同样有报道指出，Whipple相关关节炎通常比确诊平均早约[6]年 [6]。这些特征可高度酷似血清阴性炎症性关节炎或结缔组织病，从而可能在感染被识别之前促使患者接受糖皮质激素、改善病情抗风湿药（DMARDs）或生物制剂治疗 [5,6]。
诊断前免疫抑制治疗可能改变Whipple病的临床表达。在既往一项27例患者的系列研究中，免疫抑制治疗在时间上与胃肠道表现的出现相关；而一项涉及142例患者的参考中心研究则记录了在感染被识别前频繁存在的炎症性误诊和免疫抑制暴露 [7,8]。最近，法国Tw-IRD注册研究描述了因炎症性风湿病接受治疗的患者中T. whipplei感染的情况，并显示在抗菌治疗并停用糖皮质激素或改善病情治疗后临床症状改善 [9]。实验研究提供了额外的生物学合理性证据。已有研究显示TNF抑制剂可增加巨噬细胞内T. whipplei的复制，同时改变巨噬细胞极化并增加巨噬细胞凋亡，表明巨噬细胞对感染的应答受到广泛破坏 [10,11]。尽管如此，诊断前免疫抑制暴露与短期临床结局之间的关联尚未在大型当代队列中加以评估。
为弥补这一空白，我们利用一个大型全球临床数据库开展了一项多中心回顾性队列研究，以评估Whipple病患者中诊断前免疫抑制治疗、提示诊断延迟的表现特征以及短期临床结局之间的关联。我们假设：确诊前的免疫抑制暴露与早期临床严重程度更高相关，且接受免疫抑制治疗的患者在前2年内更常被记录有符合Whipple病的表现。
章节片段
研究设计与数据来源
我们利用TriNetX全球协作网络开展了一项回顾性多中心队列研究。该网络是一个联邦式研究网络，包含来自多个医疗机构的去标识化电子健康记录（EHR）数据。该网络包含在常规临床诊疗中记录的人口统计学信息、诊断、手术操作、用药、实验室检查值和结局数据。分析时，TriNetX网络包含来自数百家医疗机构以及数百万份
研究人群与基线特征
共识别出903例Whipple病患者，其中包括353例接受免疫抑制治疗的患者和550例未接受者（补充图1）。在接受免疫抑制治疗的患者中，绝大多数使用全身性糖皮质激素（331/353，93.8%），而暴露于其他免疫抑制药物——包括甲氨蝶呤、生物制剂及其他改善病情药物——则较为少见。在倾向性评分匹配之前，患者
讨论
在这一Whipple病患者的多中心队列中，既往免疫抑制治疗一致性与更差的短期结局相关，包括更高的30天死亡率、住院率、ICU收治率、90天死亡率以及神经系统并发症。在倾向性评分匹配和多元校正后，这些关联依然存在，并且在将分析限定于诊断前90天内近期免疫抑制的敏感性分析中更加明显。这些
伦理声明
作者未获得参与者或其法定代表人的知情同意。本研究免除知情同意的要求，因为这项回顾性研究仅使用通过TriNetX研究网络获得的去标识化、汇总电子健康记录数据。研究人员无法访问直接或可间接识别的患者信息，未联系任何患者，且参与本研究未带来除使用现有
人类伦理与参与同意声明
不适用。本研究涉及对通过TriNetX研究网络获得的全去标识化电子健康记录数据进行二次分析。研究人员无法访问可识别的个人私密信息，因此本研究不构成需要机构审查委员会批准或知情同意的人类受试者研究。本研究的实施符合《赫尔辛基宣言》的伦理原则以及使用
参与同意
不适用。本研究使用全去标识化的回顾性数据，未直接招募或联系任何参与者。
数据可获得性
支持本研究结果的数据可从TriNetX研究网络获取。访问该数据集需订阅TriNetX平台并获得机构批准。
CRediT作者贡献声明
Mayher J Patel：撰写–审阅与编辑、撰写–初稿、可视化。Joseph O'Brien：撰写–审阅与编辑、撰写–初稿、可视化、资源、调查研究、形式化分析、数据整理、构思。
Mayher J Patel｜Joseph O'Brien
