《DNA Repair》：Genomic characteristics and immunotherapy benefit in MSI-H/dMMR lung cancer: Insights from comparative analyses of Chinese and Western cohorts
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•MSI-H/dMMR 肿瘤与年龄较轻、分期较早、TMB 较高以及以 C>T 为主的插入缺失突变相关。•跨人群分析显示，与西方人群相比，中国 MSI-H/dMMR 肺癌患者的 TP53 突变率较高，但 EGFR 突变率较低。•75% 的 MSI-H/dMMR 肺癌患者从 IC
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MSI-H/dMMR 肿瘤与年龄较轻、分期较早、TMB 较高以及以 C>T 为主的插入缺失突变相关。
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跨人群分析显示，与西方人群相比，中国 MSI-H/dMMR 肺癌患者的 TP53 突变率较高，但 EGFR 突变率较低。
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75% 的 MSI-H/dMMR 肺癌患者从 ICI 治疗中获益，凸显了其临床实用性及制定个性化策略的必要性。
引言
肺癌（LC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因 [1]，[2]。免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂（ICI），已显著改变了治疗格局 [3]。尽管程序性死亡配体 1（PD-L1）表达和肿瘤突变负荷（TMB）已被确立为 ICI 疗效的预测生物标志物 [4]，但仍存在局限性，包括 PD-L1 的时空异质性以及缺乏关于最佳 TMB 阈值的共识 [5]。识别额外的生物标志物是区分那些可能对免疫治疗产生持久反应的患者的一项主要挑战。MSI-H/dMMR 肿瘤作为 ICI 临床获益的生物标志物，适用于多种恶性肿瘤 [6]。最初在结直肠癌（CRC）中被发现，MSI-H/dMMR 已证明是结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌中单药 ICI 或 ICI 联合化疗响应的临床获益生物标志物 [7]，[8]，[9]。2017 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了帕博利珠单抗和纳武利尤单抗用于治疗包括 MSI-H/dMMR 肺癌在内的实体瘤 [10]，[11]，[12]。已有文献记录了 MSI-H/dMMR 罕见肺癌病例中的显著临床获益 [13]，[14]，[15]，然而，MSI-H/dMMR 在肺癌中的低患病率阻碍了其遗传特征、临床相关性及治疗意义方面的系统性研究。
为了弥补这些关键的知识空白，我们评估了从更大的 4,539 人队列和 TCGA 的 1,053 个样本中筛选出的 344 名中国肺癌患者队列，这些患者均通过下一代测序（NGS）和/或免疫组化（IHC）进行了前瞻性分析。我们的研究提供了对肺癌中 MSI-H/dMMR 的综合分析，为其遗传特征和临床干预潜力提供了重要见解。
章节摘要
患者数据
从通过 NGS 和/或 IHC 筛选的 4,539 人的更大队列中，共有 344 名拥有可用基因组检测数据的中国肺癌患者被选入进行全面的基因组分析，其中包括 300 例 MSS/pMMR 和 44 例 MSI-H/dMMR 病例。在初步筛选中确定的 49 名 MSI-H/dMMR 患者中，有 5 人未纳入基因组分析，原因是存档肿瘤组织不足和/或用于测序的 DNA 质量不佳导致基因组数据不可用。用于比较
肺癌队列中 MSI-H/dMMR 的患病率及临床病理相关性
在 4,539 名中国肺癌患者的筛选队列中，共有 49 例被鉴定为 MSI-H/dMMR，总体患病率为 1.08%。在肺癌亚型中，LUSC 的 MSI-H/dMMR 患病率显著高于 LUAD（3.81% 对 0.89%；p < 0.001）（图 S1A-B）。TCGA 数据集也反映了这种组织学分布，其中 LUSC 的 MSI-H/dMMR 患病率为 1.85%，而 LUAD 为 1.41%（p < 0.001；图 S1C-D）。
患者特征
本研究纳入了涵盖 I/II 期的中国肺癌样本，包括
讨论
在本研究中，分析了从 4,539 人的更大队列中筛选出的 344 个肺癌样本的 MSI-H/dMMR 患病率及靶向基因面板测序数据，并对中国队列与 TCGA 队列之间的基因组特征进行了比较分析。LUSC 中 MSI-H/dMMR 的患病率高于 LUAD。MSI-H/dMMR 肺癌中最常见的突变是 TP53、EGFR 和 BRCA2。MSI-H/dMMR 患者与年龄较轻、早期阶段、无转移性疾病、丰富的插入缺失突变以及 C>T 相关
伦理与同意声明
本研究符合《赫尔辛基宣言》，并得到了上海交通大学附属上海市胸科医院医学伦理委员会（中国上海）的批准。由于本研究的回顾性性质，伦理委员会豁免了书面知情同意的要求。
资助信息
本工作得到了上海市科技计划项目（编号：23Y11904300）和北京希思科临床肿瘤研究基金会（编号：Y-tongshu2021/qn-0292）的支持。
CRediT 作者贡献声明
Chao Zhou：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 原稿，验证，方法论，调查，资金获取，数据管理，概念化。Chengqi Sun：撰写 – 原稿，资源，方法论，正式分析。Hui Jin：撰写 – 原稿，资源，调查，正式分析。Wentao Li：撰写 – 原稿，可视化，方法论。Chaoxun Deng：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 原稿，项目管理，调查，
利益冲突声明
我们确认，本稿件的所有作者目前或过去都没有任何相互竞争的经济或非经济利益。
致谢
我们感谢上海通树生物科技有限公司提供的技术支持，以及所有参与者在本研究中的友好合作。
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的相互竞争的经济利益或个人关系，这些可能影响本文报告的工作。
Chao Zhou|Chengqi Sun|Hui Jin|Wentao Li|Chaoxun Deng
