《Drug Discovery Today》：Advancing interleukin druggability: Beyond ligandability toward therapeutic efficacy
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•白介素的可成药性超越了静态结合位点的配体可及性。•隐秘口袋实现了对棘手细胞因子靶标的直接调控。•大环化合物拓展了细胞外白介素信号通路的口服选择。•超越计算先导化合物发现，实验验证至关重要。•安全性、选择性和暴露量决定了转化的成功。引言尽管靶向白介素（ILs）的生物疗法已深刻
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白介素的可成药性超越了静态结合位点的配体可及性。
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隐秘口袋实现了对棘手细胞因子靶标的直接调控。
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大环化合物拓展了细胞外白介素信号通路的口服选择。
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超越计算先导化合物发现，实验验证至关重要。
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安全性、选择性和暴露量决定了转化的成功。
引言
尽管靶向白介素（ILs）的生物疗法已深刻改变了严重炎症性和自身免疫性疾病的治疗管理，但它们对肠外给药、复杂生物制造工艺以及长期清除特性的依赖，仍留下了巨大的未满足需求。因此，开发口服生物利用度良好的化学实体，以忠实重现中和抗体的疗效，已成为药物化学领域的首要目标。[1]、[2]
然而，开发IL信号通路的小分子调节剂本质上仍充满挑战。与酶和许多G蛋白偶联受体不同——后者通常具有明确定义的配体结合口袋——细胞因子-受体识别往往由大型、浅表且动态的蛋白-蛋白相互作用（PPI）界面介导。这类界面为传统小分子提供的明显锚定位点较少，且通常需要在分子间形成广泛的接触才能实现高亲和力结合。试图增加接触面积反而会驱动分子大小和脂溶性超出传统药物样空间，从而在PPI亲和力与口服药代动力学性质之间形成了反复出现的权衡关系。这些结构限制导致了长期以来的一种普遍认知，即许多IL利用经典药物化学方法难以成药。3 然而，最新进展表明，IL的可成药性并非静态蛋白表面的固定属性。结构生物学、分子模拟、片段筛选和DNA编码化合物库（DEL）筛选、大环化学以及变构配体发现方面的进步，揭示了药物学调控的替代途径。这些新兴策略不再试图竞争性占据整个细胞因子-受体界面，而是利用瞬态或隐秘口袋、稳定非生产性构象、干扰受体组装或靶向下游信号节点。其中几种方法已从结构或计算概念推进至实验和临床评价阶段。4
近期一些全面的综述已汇编了与靶向IL的生物制剂和小分子调节剂相关的生物功能、治疗药物、结合位点和药物化学策略。[1]、[5] 本综述则侧重于展示靶向IL的药物从结构和计算发现向实验及临床开发转化的最新进展。以IL-17、IL-23、IL-1和IL-6为代表实例，我们探讨了影响这一转化的关键因素，包括结合位点的可成药性、分子模态、药代动力学性质、安全性以及实验验证水平。
章节摘要
IL信号通路架构与药理学干预
许多细胞因子共享受体亚基或汇聚于共同的信号通路，这为药理学干预既带来了机遇也带来了挑战。[6]、[7]、[8] I类和II类细胞因子受体通常通过Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）通路进行信号传导，而IL-1家族成员主要通过IL-1受体关联激酶（IRAKs）参与髓样分化主要反应蛋白88依赖性信号传导。相比之下，IL-17
来自靶向IL药物发现的转化经验
尽管IL信号传导可通过多种生物学方法加以抑制，包括单克隆抗体和工程化蛋白模拟物，但本节聚焦于药物化学的贡献，即小分子、肽类及相关模态的开发，以功能性失活IL驱动的通路。
靶向IL-17通路：小分子抑制剂的发展
靶向IL-17A同源二聚体历来是破坏
新兴机遇与未来方向
IL药物发现的未来进展可能不仅取决于发现更多结合口袋，还取决于实现更高的机制选择性。近期关于IL-6的研究展示了这一转变，即选择性调控经典信号传导与反式信号传导，可能在抑制致病性细胞因子活性的同时保留生理功能。30 在发现层面，编码库技术也在超越传统的DNA编码小分子集合。mRNA和RaPID
结论
IL药物发现正在超越传统观点，即细胞因子-受体界面本质上无法被化学方法调控。结构生物学、构象分析、筛选技术和替代分子模态方面的最新进展表明，某些IL通路可以直接靶向，或通过受体及下游信号组分进行调控。然而，本文讨论的案例研究也表明，配体可及性并不一定意味着
CRediT作者贡献声明
Khac-Minh Thai：撰写—审阅与编辑、撰写—原始草稿、验证、监督、软件、项目管理、方法论、调查研究、资金获取、数据整理、概念构思。 Ngoc-Le Nguyen：撰写—原始草稿、可视化、调查研究、形式化分析。 Quang-Minh Mai：撰写—原始草稿、可视化、软件、形式化分析、数据整理。 Thuy-Ngoc Nguyen：撰写—审阅与编辑、撰写—原始草稿、可视化、验证、
生成式人工智能和人工智能辅助技术在写作过程中的声明
在本工作准备期间，作者使用了ChatGPT以提高语言质量和可读性。在使用该工具后，作者对内容进行了审阅和编辑，并对出版物的内容承担全部责任。
致谢
本研究由越南国家大学胡志明市分校资助，项目编号为NCM2024-44-01，授予Minh-Tri Le。作者感谢Minh-Tri Le和Lam-Truong Tuong对本综述早期发展的贡献。
利益声明
未声明任何利益冲突。
Khac-Minh Thai|Ngoc-Le Nguyen|Quang-Minh Mai|Thuy-Ngoc Nguyen|Van-Thanh Tran
