《eBioMedicine》：Lipid dynamics and cardiovascular risk profiles on carbohydrate- or saturated fat-based diets: secondary analysis of the CARBFUNC trial
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背景：肥胖涉及能量代谢的复杂变化，并独立于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增加心血管疾病（CVD）风险。高或低碳水化合物或脂肪饮食可有效逆转肥胖，但其对代谢健康和详细血脂谱的不同影响可能差异化影响总体CVD风险，尤其在饱和脂肪酸（SFA）摄入差异较大时。方法：
背景：肥胖涉及能量代谢的复杂变化，并独立于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增加心血管疾病（CVD）风险。高或低碳水化合物或脂肪饮食可有效逆转肥胖，但其对代谢健康和详细血脂谱的不同影响可能差异化影响总体CVD风险，尤其在饱和脂肪酸（SFA）摄入差异较大时。方法：在一项为期2年的随机对照试验中，193名肥胖男性和女性被分配至1）非细胞性碳水化合物基础饮食（A-HCLF，对照臂）、2）细胞性碳水化合物基础饮食（C-HCLF）或3）低碳水化合物高脂（LCHF）饮食（75能量百分比[E%]脂肪，其中30 E%为SFA）。作为该试验的次要结局，研究人员采用核磁共振波谱法（NMR）检测血浆脂质和脂蛋白颗粒亚组分，并通过计算机断层扫描（CT）成像测定冠状动脉钙化（CAC）评分。数据采用约束线性混合效应模型（cLMM）分析。结果：在3、6、9、12和24个月时，失访分别为74（39%）、114（59%）、128（67%）、135（70%）和162（84%）。截至12个月，自我报告依从性为63%–85%，最后12个月为40%–60%。在最初9–12个月，与A-HCLF对照饮食和C-HCLF饮食相比，LCHF组在极低密度脂蛋白颗粒（VLDLs）、三酰甘油（TAGs）、残粒胆固醇和TAG/高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）比值方面降幅显著更大，同时HDL-C、总载脂蛋白A1（apoA1）、大HDL颗粒中apoA1、LDL-C（归因于大LDL颗粒）和LDL-C/载脂蛋白B（apoB）比值升高。在24个月时，与A-HCLF饮食相比，LCHF饮食仍使TAGs、VLDL颗粒、残粒胆固醇和TAG/HDL-C比值降幅更大，并使大LDL颗粒增幅更大。解释：在肥胖成人中，富含SFA的LCHF饮食较高碳水化合物饮食显著降低富含TAG的残粒，并升高HDL-C和apoA1，同时使LDL向较大颗粒转移而不显著增加apoB或小LDL——此模式可能提示更大的脂质周转。资助：本工作由Trond Mohn Research Foundation, Bergen (Norway)、University of Bergen (Norway)、Kostfonden, Stockholm (Sweden)和Norwegian Health Association支持。
研究背景：全球肥胖持续上升，肥胖相关疾病负担增加，其中CVD占肥胖相关死亡的41%。长期以来，循环LDL-C是降低CVD风险的核心干预靶点，胆固醇中心范式影响了膳食建议，强调减少SFA、增加多不饱和脂肪酸以降低LDL-C和CVD风险。然而，肥胖相关CVD风险还与胰岛素抵抗综合征相关的一组代谢紊乱和血脂异常有关，包括富含TAG脂蛋白及其残粒升高、HDL-C降低和LDL颗粒定性改变（尤其小LDL增加），这些特征可反映甚至影响致动脉粥样硬化过程，且独立于LDL-C。肥胖者不一定表现出与较瘦者相同的饮食诱导LDL-C升高，且LDL-C可随碳水化合物变化、禁食、感染和免疫激活等波动。因此，需要超越LDL-C，理解脂质和能量代谢的复杂生理变化。现有研究多未包含极高SFA摄入，且缺乏较长期随机对照试验（RCT）全面评估饮食对脂蛋白亚组分、胰岛素-葡萄糖稳态和CAC等临床/功能参数的影响。研究人员因此开展CARBFUNC试验的二次分析，比较三种营养等热量、碳水化合物数量和类型不同的饮食，包括30 E%能量来自SFA的LCHF饮食，以评估肥胖成人循环脂质/脂蛋白谱及其他CVD风险因素的多标志物变化。该研究发表于《eBioMedicine》。研究结论具有重要意义：在肥胖成人中，LCHF饮食即使富含SFA，也与TAG和残粒脂蛋白等常与胰岛素抵抗和心血管风险相关的脂质特征有利变化有关，同时使LDL颗粒向较大尺寸转移而不增加颗粒数；此模式可能反映更有效的脂质处理，但饮食和SFA依赖的LDL-C升高在更广泛脂质和代谢谱背景下的健康意义仍需进一步研究。
关键技术方法（不超过250字）：本研究为2年三臂RCT CARBFUNC的二次分析，样本来自CARBFUNC随机对照试验队列，2017年8月28日至2019年5月20日招募，2018年1月至2021年3月访视，地点为挪威Bergen；纳入193名20–55岁肥胖成人（BMI≥30 kg/m
2和/或腰围女性>88 cm、男性>102 cm）。主要技术包括：三臂等热量饮食干预（A-HCLF、C-HCLF、LCHF：75 E%脂肪、30 E% SFA）；NMR检测脂蛋白颗粒及亚组分；CT测定CAC评分；HOMA2-IR评估胰岛素抵抗；血浆酮体气相色谱-串联质谱检测；采用意向性分析（ITT）的cLMM，并进行饮食依从性调整和逆概率加权（IPW）敏感性分析。
研究结果：研究参与者（Study participants）：共193名参与者随机分配，1名撤回知情同意，192名纳入随机化后研究，30名完成24个月。基于基线特征分析，参与者为中年男性和女性（年龄41.7±8.7岁），伴腹型肥胖（BMI 36.6±4.7 kg/m
2；腰围117±12 cm）。饮食依从性和体力活动水平（Diet adherence and physical activity levels）：通过重复膳食记录和自我报告评估，截至12个月中位依从性63%–85%，24个月40%–60%；LCHF组碳水化合物摄入降至10–15 E%，SFA持续增至30–31 E%，三组体力活动水平相似（1.5–1.6，“低活动”）。人体测量学、血压和胰岛素抵抗（Anthropometry, blood pressure and insulin resistance）：通过重复测量和cLMM分析，三组12个月内体重下降5%–7%且无显著组间差异，24个月仅A-HCLF组维持显著体重下降；LCHF组腰围在6和9个月较A-HCLF组降幅更大；收缩压仅9个月时LCHF与A-HCLF组差异显著；HOMA2-IR各时点无显著组间差异，但三组至12个月均显著下降。标准血脂（Standard lipids）：NMR和cLMM分析显示，LCHF组较A-HCLF组在6和9个月总胆固醇（TC）和LDL-C变化差异显著，在3–12个月HDL-C升高更明显；LCHF组内LDL-C在3、9、12和24个月显著升高，HDL-C全程升高；碳水化合物饮食组TC和LDL-C降低；LCHF组较A-HCLF组在3、6、9和24个月TAGs和残粒胆固醇降幅更大。脂蛋白颗粒和LDL亚组分（Lipoprotein particles and LDL subfractions）：NMR亚组分分析显示，LCHF组较A-HCLF组在3、6、9和24个月总VLDLs降幅更大，C-HCLF组仅在24个月较A-HCLF组降低；总IDLs无组间差异；总LDLs在6和9个月有差异；LCHF组大LDLs在3、6、9和24个月增加更明显，中LDLs在3和9个月增加更明显，小LDLs无显著组间差异。载脂蛋白B和脂质比值（Apolipoprotein B and lipid ratios）：cLMM分析显示，apoB仅9个月时LCHF与A-HCLF组差异显著，依从性调整后不再显著，LCHF组内apoB无显著变化；LDL-C/apoB比值在3、6、9和12个月LCHF较A-HCLF组升高更明显，LCHF组内全程显著升高；TAG/HDL-C比值在3、6、9和24个月LCHF较A-HCLF组降幅更大，LCHF组内全程显著降低。HDL颗粒组成和分布（HDL particle composition and distribution）：NMR分析显示，总apoA1在3、6和12个月LCHF较A-HCLF组升高更明显；大HDL中apoA1在3和6个月差异显著，小HDL中apoA1仅12个月差异显著；LCHF组内总apoA1在6、9和12个月显著升高，大HDL中apoA1至12个月显著升高。冠状动脉钙化评分（Coronary artery calcium score）：CT分析显示，6和12个月各饮食组CAC评分无显著变化，多数参与者CAC=0，少数恶化者基线CAC较高，提示已有动脉钙化。敏感性和探索性分析（Sensitivity/exploratory analyses）：依从性调整分析总体模式与主要ITT分析相似，12个月出现额外名义显著差异；IPW敏感性分析总体名义显著性变化很小；事后C-HCLF与LCHF比较显示，LCHF组富含TAG脂蛋白标志物降幅更大，主要反映LCHF组显著降低而C-HCLF组无或极小变化。
讨论总结：作者讨论指出，LCHF饮食提供近三分之一能量来自SFA，与VLDLs、TAGs和残粒胆固醇显著降低以及HDL-C、apoA1、大LDL颗粒和LDL-C升高相关，而apoB无显著变化；碳水化合物基础饮食降低TC和LDL-C，对其他脂蛋白-脂质标志物无一致影响；6或12个月CAC评分无饮食相关变化。作者认为TAG对膳食碳水化合物数量敏感，LCHF组TAG降低20%–35%，而较高碳水饮食虽体重下降相似但TAG无总体显著变化，支持宏量营养素组成是TAG的主要决定因素。机制讨论涉及低碳水低胰岛素促进脂肪组织脂解、增加非酯化脂肪酸（NEFA）向肝脏输送，可能通过抑制载脂蛋白B降解或抑制脂滴向滑面内质网转运而减少VLDL组装和分泌；低胰岛素可能增加肌肉脂蛋白脂酶（LPL）活性，促进VLDL-TAG外周周转；低TAG时胆固醇酯转移蛋白（CETP）活性降低，使LDL和HDL中胆固醇酯增加，形成较大LDL并维持HDL-C。作者还指出，大LDL总体较小LDL与CVD关联较弱，但LDL颗粒大小的作用仍有争议；残粒胆固醇和TAG较LDL-C可独立预测CVD结局；LDL-C/apoB比值升高提示较大、较富胆固醇的LDL颗粒和脂质周转增加，而非apoB颗粒数成比例增加。作者同时强调LDL-C升高5%–10%的临床相关性仍不确定，CAC短期无变化但随访短、失访高、样本量有限，不能就长期动脉粥样硬化进展或CVD风险下结论；研究为探索性、多重比较增加假阳性可能、12和24个月样本量有限、依从性下降、部分自报摄入、基线血脂相对正常、人群普适性有限。研究结论翻译：总之，与A-HCLF组相比，含30 E% SFA的LCHF饮食显示TAGs和残粒胆固醇降低更显著，LDL-C、LDL-C/apoB比值、HDL-C、总apoA1及大HDL中apoA1升高更明显；LDL-C升高涉及大LDLs。以细胞性评估的碳水化合物质量对血脂谱无明确影响，提示碳水化合物数量可能比细胞性对这些标志物影响更大。以碳水化合物替代总脂肪和饱和脂肪相关的血脂谱变化，包括apoB或小LDLs无显著增加，可能反映LCHF饮食下更大的脂质周转。本研究提示需进一步研究饮食和SFA依赖的LDL-C升高在更广泛饮食、脂质和代谢谱背景下的健康意义。
