卡瑞利珠单抗联合法米替尼一线治疗局部晚期或转移性肺肉瘤样癌：多中心、单臂、2期CAPSTONE试验

《eClinicalMedicine》：Camrelizumab plus famitinib as first-line treatment for locally advanced or metastatic pulmonary sarcomatoid carcinomas (CAPSTONE): a multi-center, single-arm, phase 2 trial

　　

背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）与抗血管生成药物联合已在多种实体瘤中显示协同抗肿瘤效应，但在肺肉瘤样癌（PSC）中研究较少。研究人员评估了卡瑞利珠单抗（camrelizumab，一种程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂）联合法米替尼（famitinib，一种抗血管生成药物）在PSC患者中的活性和安全性。
方法：CAPSTONE是一项在中国8个中心开展的开放标签、单臂、Simon两阶段2期试验。符合条件患者年龄为18至75岁，既往未接受治疗，患有IIIB–IV期PSC，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0或1，并至少有一个可测量病灶（依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版）。患者接受静脉卡瑞利珠单抗200 mg每3周一次和口服法米替尼20 mg每日一次，直至疾病进展或不可耐受毒性。主要终点为全分析集（FAS）中依据RECIST 1.1版确认的客观缓解率（ORR）；FAS包括所有接受至少一剂研究药物的患者。安全性在所有接受治疗患者中评估。该研究注册于ClinicalTrials.gov，NCT04888429，入组已完成。
结果：2021年8月4日至2024年3月21日，共入组28例患者。中位随访18.1个月，确认的ORR为42.9%（95%置信区间（CI）24.5–62.8）。疾病控制率（DCR）为85.7%（95% CI 67.3–96.0）。中位缓解持续时间（DoR）为16.0个月（95% CI 5.0–29.9）；中位无进展生存期（PFS）为7.1个月（95% CI 3.5–12.5）；中位总生存期（OS）为18.1个月（95% CI 10.3–28.1）。10例（35.7%）患者发生3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs），最常见为血小板计数下降（4例[14.3%]）和中性粒细胞计数下降（3例[10.7%]）。3例（10.7%）患者因TRAEs停用卡瑞利珠单抗，3例（10.7%）停用法米替尼。2例患者不明原因死亡，研究者评估可能与研究治疗相关。
解释：卡瑞利珠单抗联合法米替尼在局部晚期或转移性PSC患者中显示抗肿瘤活性。该联合方案可能成为该患者人群的潜在一线选择，值得在大样本试验中进一步研究。
资助：中国科学技术部国家科技重大专项（No. 2024ZD0519700）、国家自然科学基金（62131009、82472969）、湖北省自然科学基金创新研究群体项目（2026AFA036）、湖北省卫生健康科技创新与成果转化项目、江苏恒瑞医药股份有限公司。

研究背景与目的：肺肉瘤样癌（PSC，一种罕见且侵袭性较强的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型）兼具癌与肉瘤样成分，约占全部NSCLC的0.5%，男性、吸烟者及老年患者中更常见，预后较差。晚期PSC通常对常规放疗和化疗不敏感，中位总生存期（OS）仅4.3–7.9个月，因此亟需探索新的治疗策略。以免疫检查点抑制剂（ICIs，通过阻断免疫抑制信号增强抗肿瘤免疫）为基础的治疗已成为NSCLC一线治疗基石，但免疫治疗在PSC中的疗效仍不确定。基因组分析显示PSC具有较高程序性细胞死亡配体1（PD-L₁）表达和T细胞炎症微环境；同时高PD-L₁表达常伴缺氧诱导因子-1_α（HIF-1_α）过表达，后者可诱导血管内皮生长因子A（VEGF-A）等促血管生成因子，血小板衍生生长因子受体β（PDGFR-_β）在PSC中亦显著上调，为ICIs联合抗血管生成治疗提供依据。已有病例报告和回顾性研究提示该联合方案对PSC有潜在活性，但前瞻性证据有限。基于此，研究人员开展CAPSTONE试验，评估卡瑞利珠单抗联合法米替尼一线治疗局部晚期或转移性PSC的活性和安全性，并进行探索性生物标志物分析；该论文发表在《eClinicalMedicine》。
关键技术方法：CAPSTONE为开放标签、多中心、单臂、Simon两阶段2期试验，在中国8家医院开展；样本队列来源于2021年8月4日至2024年3月21日筛选的患者，28例既往未治IIIB–IV期PSC进入全分析集（FAS）和安全性分析集（SS）。治疗为卡瑞利珠单抗200 mg静脉每3周一次联合法米替尼20 mg口服每日一次，直至疾病进展或不可耐受毒性；主要终点为RECIST 1.1版确认的ORR。研究采用影像学定期评估、EORTC QLQ-C30生活质量问卷、SAS统计分析；对26例FFPE肿瘤及配对血样本行1267基因靶向二代测序（NGS），对7例治疗前肺肿瘤组织行单细胞RNA测序（scRNA-seq，10x Genomics平台、Seurat/Harmony/UMAP分析）。
研究结果：
Patients and treatments（患者与治疗）：通过筛选、入组和治疗暴露描述，35例筛选后28例接受治疗并纳入FAS和SS，因无重大方案偏离，符合方案集（PPS）与FAS一致；疗效分析集（EAS）纳入27例。FAS中位年龄63岁，男性27例（96.4%），ECOG体能状态1分27例（96.4%），IV期19例（67.9%）。数据截止2026年4月7日，中位随访18.1个月，2例（7.1%）仍在治疗，26例（92.9%）停药，主要因影像学进展（14例[50.0%]）；卡瑞利珠单抗和法米替尼中位治疗周期分别为7.5（范围1–58）和6.5（范围1–61）。
Efficacy（疗效）：通过Simon两阶段设计和RECIST 1.1版评估，第一阶段15例中7例（46.7%）确认部分缓解，超过预设阈值并进入第二阶段；28例中12例（42.9%）确认部分缓解，确认ORR为42.9%（95% CI 24.5–62.8），DCR为85.7%（95% CI 67.3–96.0），中位DoR为16.0个月（95% CI 5.0–29.9），中位PFS为7.1个月（95% CI 3.5–12.5），中位OS为18.1个月（95% CI 10.3–28.1）；6、12、18个月PFS率分别为57.1%、35.7%、28.6%，OS率分别为85.7%、60.7%、53.6%。EAS中确认ORR为44.4%，DCR为88.9%，中位PFS为7.8个月，中位OS为18.2个月；27例可评估患者中24例（88.9%）靶病灶较基线缩小。
Subsequent anticancer therapies（后续抗肿瘤治疗）：通过进展后治疗随访，20例疾病进展患者中10例（50.0%）接受后续抗肿瘤治疗，6例（30.0%）未接受，4例（20.0%）后续治疗状态未知。
Quality of life（生活质量）：通过EORTC QLQ-C30评估，整体健康状况从基线至第17周期出现临床意义改善，平均分由61.9升至78.6；功能量表总体稳定；疼痛、失眠和便秘症状评分有临床意义改善；腹泻评分由基线5.1恶化至第17周期28.6，其余症状量表总体稳定。
Safety（安全性）：通过不良事件监测，任何级别TRAEs发生于27例（96.4%），最常见为蛋白尿（60.7%）、高血压（50.0%）、中性粒细胞计数下降（50.0%）、血小板计数下降（46.4%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（39.3%）；3级及以上TRAEs发生于10例（35.7%），最常见为血小板计数下降（4例[14.3%]）和中性粒细胞计数下降（3例[10.7%]）。因TRAEs停用卡瑞利珠单抗3例（10.7%），停用法米替尼3例（10.7%）；免疫相关不良事件11例（39.3%），仅1例（3.6%）为3级；严重TRAEs 6例（21.4%）；2例不明原因死亡被研究者评估可能与研究治疗相关。
Genomic alteration and single-cell sequencing data（基因组改变和单细胞测序数据）：通过NGS和scRNA-seq探索性分析，26例基因组数据中最常见突变为TP53（69%）、EGFR（19%）、KRAS（19%）和PTEN（19%），无EGFR敏感突变；组织肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤新抗原负荷（TNB）与PFS或OS无显著关联。scRNA-seq分析7例治疗前肿瘤组织共73,408个细胞、28个簇、7大类细胞；≥中位PFS组CD8⁺ T细胞PDCD1、IFNG和MKI67表达及功能评分相对较高；cluster 0 CD4⁺和CD8⁺ T细胞亚群比例与靶病灶最佳变化呈反向关联，cluster 0 CD8⁺ T细胞偏向表达CXCR4和DUSP2，cluster 0 CD4⁺ T细胞表达ANXA1和IL7R；MultiNicheNet分析显示两组预测细胞间通讯模式存在差异。
讨论与结论：CAPSTONE试验是少数前瞻性评估PD-1抑制剂联合抗血管生成药物一线治疗局部晚期或转移性PSC的试验之一，达到主要终点，确认ORR为42.9%，明显超过设计目标值35%。多数TRAEs可通过剂量调整或对症处理管理。既往回顾性研究提示一线免疫治疗在PSC中的ORR为37.5%–70.6%、中位PFS为3.45–10.3个月、中位OS为13.11–24.9个月；Xie等回顾性研究显示ICIs联合抗血管生成治疗较未联合者ORR更高、PFS更长；另一项单中心2期研究报告替雷利珠单抗联合安罗替尼一线治疗晚期PSC的ORR为55.17%、中位DoR 9.80个月、中位PFS 9.40个月、中位OS 14.37个月。本研究的基因组改变谱与既往报道基本一致；探索性scRNA-seq提示不同CD4⁺和CD8⁺ T细胞状态可能与治疗反应相关，但样本量小，属假设生成性发现。安全性方面，卡瑞利珠单抗联合法米替尼的毒性谱与各药及联合方案既往报道基本一致，常见非血液学TRAEs高血压和蛋白尿多与法米替尼相关且以1–2级为主；未发现新的或意外TRAEs。研究局限包括单臂设计缺乏对照组和独立中心影像评审、样本量小导致疗效估计CI较宽、各中心入组不均衡、PD-L₁状态未知者占28.6%限制亚组分析、scRNA-seq仅7例属探索性。研究结论翻译：总之，CAPSTONE试验表明卡瑞利珠单抗联合法米替尼作为局部晚期或转移性PSC一线治疗具有抗肿瘤活性。研究人员的发现提示，这种无化疗策略值得进一步研究，作为该患者人群的潜在一线方案。