低剂量泼尼松龙与B族维生素治疗德国新冠后综合征：PreVitaCOV随机临床试验

《eClinicalMedicine》：Low-dose prednisolone and B vitamins for post-COVID-19 syndrome in Germany: the PreVitaCOV randomised clinical trial

　　

摘要

**背景**：新冠后综合征（post-COVID-19 syndrome）给患者带来沉重负担，目前尚缺乏充分的治疗方法，其持续症状包括疲劳、呼吸困难及认知障碍。泛美卫生组织（Pan American Health Organisation）建议对潜在有益的干预措施进行严格评估。研究人员评估了泼尼松龙及维生素B1、B6、B12在新冠后综合征患者中的疗效与安全性。

**方法**：这项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验（2×2析因设计）在德国三个大学研究中心开展，纳入成年新冠后综合征患者。纳入标准为：有记录的SARS-CoV-2感染≥12周后仍存在持续症状，且无急性COVID-19、重大合并症、妊娠或哺乳期、既往因COVID-19接受重症监护治疗、近期使用试验药物或可能发生相互作用的合并用药。从2023年1月13日至2024年7月25日，参与者被随机分配接受为期28天的每日一次口服治疗：泼尼松龙（第1–5天20 mg，第6–28天5 mg）、B族维生素（硫胺素硝酸盐[B1] 100 mg、盐酸吡哆醇[B6] 50 mg、氰钴胺[B12] 500 μg）、泼尼松龙联合B族维生素，或安慰剂。主要结局指标为从基线至第28天总体症状严重程度的变化，在意向性治疗（intention-to-treat，ITT）人群（至少接受一剂试验药物的参与者）中，于随机化后首次随访时使用定制版患者报告结局测量信息系统（Patient-Reported Outcomes Measurement Information System，PROMIS）总T评分进行评估。变化≥3分被认为具有临床意义。疗效采用预先设定的析因分析评估泼尼松龙和B族维生素的主效应。安全性通过分析所有随机化患者（安全人群）中不良事件的频率和严重程度进行评估。该已完成试验在ClinicalTrials.gov注册（NCT05638633）。

**结果**：在2498名接受资格评估的患者中，323人被随机分组，310名患者具有可评估的结局数据。平均年龄为44岁（标准差[SD] 13），其中200名为女性。PROMIS T评分的平均变化为：泼尼松龙组?4.3（SD 5.1），B族维生素组?3.2（SD 5.0），泼尼松龙联合B族维生素组?4.5（SD 4.5），安慰剂组?2.9（SD 4.6）。接受泼尼松龙治疗的患者与未接受者之间的校正平均差为?1.4分（95%置信区间[CI]，?2.5至?0.4；p=0.008），主要由疲劳子评分的变化驱动（?6.4分，p<0.001）。B族维生素与未使用B族维生素相比，差异无统计学意义或临床意义（校正平均差[MD]，?0.1分；95% CI，?1.2至+1.0；p=0.85）。不良事件在各组间分布均衡，未发生与试验药物相关的严重不良事件。

**解释**：该试验显示，在新冠后综合征患者中，低剂量泼尼松龙在PROMIS评分的五个维度上带来统计学上显著的短期症状严重程度降低。然而，该效应未达到预先设定的临床相关性阈值。需要进一步研究以确认泼尼松龙的疗效，并确定最佳剂量和治疗持续时间，同时平衡获益与长期不良效应。

**资助**：德国联邦研究、技术与航天部，Vogel Stiftung Dr. Eckernkamp，Hevert-Arzneimittel GmbH & Co. KG。

关于《低剂量泼尼松龙与B族维生素治疗德国新冠后综合征：PreVitaCOV随机临床试验》的论文解读

**一、研究背景与问题**

新冠后综合征（post-COVID-19 syndrome，简称post-COVID）又称长新冠（long-COVID），是指在SARS-CoV-2感染期间或之后出现、持续超过12周的一系列症状，常见表现包括疲劳、呼吸困难、认知功能障碍等，严重影响患者生活质量与工作能力。全球建模研究估计，约6%的有症状感染者感染3个月后仍存在至少一个症状群。尽管疾病负担沉重，目前尚无针对post-COVID的特异性循证治疗方案。此前针对奈玛特韦-利托那韦（nirmatrelvir-ritonavir）和秋水仙碱（colchicine）的随机对照试验均未显示出显著疗效，系统综述亦表明多数候选药物缺乏有力证据。因此，亟需高质量的随机对照药物试验。基于皮质类固醇的抗炎和免疫调节作用，以及B族维生素的神经营养特性，低剂量泼尼松龙和维生素B1、B6、B12被提议作为候选治疗。但此前仅有小型无对照观察性研究提示皮质类固醇可能改善呼吸困难与疲劳，B族维生素则无临床证据支持。本研究旨在通过严格的随机安慰剂对照试验，评估短期泼尼松龙和B族维生素单用及联用对post-COVID症状的疗效与安全性。该论文发表于《eClinicalMedicine》。

**二、主要技术方法概述**

PreVitaCOV是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、2×2析因设计的3期临床试验，在德国维尔茨堡、图宾根和基尔三所大学的全科医学系开展。研究对象为门诊成年患者，需有记录的SARS-CoV-2感染≥12周，并至少存在疲劳、呼吸困难、认知障碍、焦虑或抑郁中的一种症状。排除标准包括COVID-19重症监护史、急性COVID-19、妊娠、哺乳、糖尿病、严重合并症、近期使用试验药物等。参与者按1:1:1:1比例随机分配至泼尼松龙组、B族维生素组、泼尼松龙联合B族维生素组或安慰剂组，治疗期为28天。主要结局指标是第28天时PROMIS总T评分相对基线的变化，预设≥3分为临床有意义。统计分析采用意向性治疗（ITT）原则，使用一般线性模型（PCFS采用有序逻辑回归），以泼尼松龙和B族维生素为主效应因素，并检验交互作用。安全性分析覆盖所有随机化患者。试验于ClinicalTrials.gov注册（NCT05638633）。

**三、研究结果**

**1. 参与者特征与主要结局**

2023年1月至2024年7月间，2498名患者接受资格筛选，323人随机分组，315人接受至少一剂试验药物（ITT人群），310人具有可评估结局数据。ITT人群平均年龄44岁（SD 13），女性占63%，症状中位持续79周，97%曾接种至少一剂COVID-19疫苗。从基线至第28天，PROMIS总T评分平均变化为：泼尼松龙组?4.3（SD 5.1），B族维生素组?3.2（SD 5.0），泼尼松龙联合B族维生素组?4.5（SD 4.5），安慰剂组?2.9（SD 4.6）。未检测到两药间的交互效应（p=0.93）。经基线校正后，泼尼松龙组与未用泼尼松龙组的平均差为?1.4分（95% CI ?2.5至?0.4；p=0.008），未达到预设的≥3分临床意义阈值。B族维生素组与未用B族维生素组的平均差为?0.1分（95% CI ?1.2至+1.0；p=0.85），无统计学或临床意义。

**2. 次要结局指标**

在第28天，泼尼松龙组的全部次要结局均较基线显著改善，包括患者自报症状（MYMOP）、健康相关生活质量（EQ-5D-5L）、抑郁严重程度（PHQ-8）、疲劳（Chalder疲劳量表）、疼痛数字评定量表、1分钟坐立试验以及post-COVID功能状态量表（PCFS）。亚组分析显示，PROMIS总评分的改善主要由疲劳子评分驱动（?6.4分，p<0.001）。需治疗人数（NNT）为7.5（95% CI 4.0–55.1）。在随访第60天和第180天，各组间差异不再显著，但所有组的PROMIS评分仍较基线有改善。

**3. 安全性与盲态评估**

不良事件在各组间分布均衡，共报告7例严重不良事件（SAE）直至第60天，12例在第61–180天间报告，均被判定与试验药物“无关”或“不太相关”，无一例与药物相关的SAE。未发生死亡。盲态评估显示，各治疗臂的广义Bang盲态指数介于?0.07至0.25之间，提示盲态基本成功。

**四、讨论与结论**

讨论部分强调，泼尼松龙虽然带来统计学上显著的短期症状减轻，但效应量未达到预设的临床意义阈值，需谨慎解读。疲劳改善可能是主要驱动因素，但疲劳并非主要终点，其临床重要性有待确认。安慰剂组也出现明显改善，可能源于疾病自然波动、回归均值、试验参与带来的关注与支持，以及患者希望通过参与研究获得认可的非特异效应。既往证据不支持常规使用皮质类固醇治疗更广泛的post-COVID症状，系统综述建议仅用于特定肺部适应症。本研究中B族维生素的改善可能归因于安慰剂效应。研究者指出，泼尼松龙可能为特定患者提供低成本的对症治疗选择，但需权衡短期获益与长期不良事件（如高血糖、高血压、情绪改变等）的风险。

研究结论可翻译为：泼尼松龙在疲劳方面显示出统计学显著但适度的改善，未达到预先设定的临床意义标准。在进一步研究确认此发现、识别可能的应答者并明确最佳剂量和持续时间之前，将其用作新冠后综合征潜在治疗方案的决策，应权衡已知的副作用特征与可能的功能性获益。