秀丽隐杆线虫肠道核激素受体对环境相关浓度 6-PPD 醌的响应：在调节多种肠道保护性反应中的作用

《Environmental Research》：Intestinal nuclear hormone receptors in response to environmentally relevant concentrations of 6-PPD quinone in Caenorhabditis elegans: Role in modulating multiple intestinal protective responses

　　**摘要要点：**- 35个肠道NHR（核激素受体）可在环境相关浓度（ERCs）下响应6-PPDQ。- 鉴定出16个NHR参与调控6-PPDQ的肠道毒性。- Mn-SODs、线粒体未折叠蛋白反应（mt UPR）、内质网未折叠蛋白反应（ER UPR）相关信号是已鉴定NHR发挥功能所必需的。---**引言**污染物对环境和人类健康的暴露风险已受到全球关注（Wulandar等，2025；Sun等，2025；Siregar等，2025；Wan等，2026b）。鉴于抗氧化剂6-PPD在全球范围内被长期使用，其衍生物6-PPD醌（6-PPDQ）将不可避免地随轮胎磨损释放并扩散至环境中（Ge等，2026；Seiwert等，2022）。基于环境监测数据，6-PPDQ在多种环境中均被检出（Troxell等，2026；Zeng等，2023）。6-PPDQ的环境相关浓度（ERCs）范围为ng/L至数十μg/L（Tian等，2021；Hua和Wang，2023b）。此外，6-PPDQ在生物体内蓄积并诱导多种损伤（Jiang等，2024；Jin等，2023）。哺乳动物器官损伤以及在人体相关样本中的检出进一步表明6-PPDQ对人类健康的暴露风险（He等，2023；Liang等，2024）。由于对环境暴露的高敏感性（Leung等，2008；Wang，2019；Wang，2020），*秀丽隐杆线虫*（*C. elegans*）有助于检测环境相关浓度下污染物的毒性（Wang，2022；Weinhouse等，2018）。在线虫中，6-PPDQ暴露引起了多方面的毒性效应（Hua和Wang，2026；Wang等，2026a, 2026c, 2026e）。6-PPDQ对*秀丽隐杆线虫*多个器官的损伤已被观察到，例如诱导神经元和性腺损伤（Liu等，2024；Wang等，2026d）。肠道是抵御污染物损伤的重要初级生物屏障（Wang，2020；Wu等，2026b）。此外，6-PPDQ在线虫中诱导了肠道损伤（Hua等，2023；Shu等，2026b；Wu等，2026a）。核激素受体（NHRs）在响应脂溶性分子后调控基因表达（Brent等，1991；Ribeiro等，1995）。最近，NHR作为6-PPDQ靶点的角色在细胞层面被阐明（Liao等，2024；Zhai等，2026）。NHR参与了6-PPDQ毒性某些方面的调控（Tang等，2025；Zhao等，2023）。作为脂溶性污染物，6-PPDQ被认为能够作用于NHR。暴露后，6-PPDQ在*秀丽隐杆线虫*细胞核中蓄积（Hua和Wang，2025），提示其对核基因具有直接作用。鉴于*秀丽隐杆线虫*肠道是污染物的初级生物屏障（Wang，2020），系统鉴定参与6-PPDQ肠道毒性调控的NHR迫在眉睫。因此，我们首先鉴定了响应6-PPDQ的肠道NHR基因，并检验了NHR基因在调控6-PPDQ肠道毒性中的功能，突出了肠道NHR响应与6-PPDQ肠道毒性之间的重要联系。---**章节摘要****暴露**6-PPDQ购自Toronto Research Chemicals Co.。为反映环境相关浓度（Tian等，2021；Hua和Wang，2023b；Wan等，2024），6-PPDQ的暴露浓度选定为0.1–10 μg/L（Wang等，2026b）。6-PPDQ储备液以DMSO配制，并用K缓冲液（0.032 M KCl和0.051 M NaCl）稀释至所需暴露浓度。所有暴露溶液中DMSO最终浓度为0.1%，对照组含相同浓度的DMSO。**6-PPDQ诱导部分肠道NHR的响应**在*秀丽隐杆线虫*NHR家族中，284个成员中有140个NHR基因在肠道中表达（https://wormbase.org/）。其中，35个NHR基因的肠道表达被10 μg/L 6-PPDQ异常调控（图1）。在这些异常调控的肠道NHR基因中，*nhr-8*、*-12*、*-18*、*-31*、*-41*、*-67*、*-68*、*-80*、*-88*、*-96*、*-105*、*-109*、*-114*、*-122*、*-128*、*-132*、*-178*、*-203*、*-204*、*-210*、*-232*和*sex-1*的肠道表达被10 μg/L 6-PPDQ下调（图1）。此外，*nhr-3*、*-14*、*-19*的肠道表达被上调。**讨论**NHR对内源性代谢物和类异生物脂溶性分子表现出响应（Brent等，1991；Ribeiro等，1995）。由于其整合代谢和环境信号的能力，NHR最近成为涉及6-PPDQ毒性的潜在调控靶点。6-PPDQ可影响不同生物系统中的核受体相关信号通路，包括哺乳动物和细胞模型（Liao等，2024；Tang等，2025；Zhao等，2023）。**结论**总之，在线虫中系统鉴定了在环境相关浓度下响应6-PPDQ且具有调控6-PPDQ肠道毒性功能的肠道NHR。共观察到35个肠道NHR基因对0.1–10 μg/L 6-PPDQ产生响应。其中，16个NHR进一步被发现参与调控6-PPDQ诱导的肠道ROS产生、肠道通透性增加和寿命缩短。此外，与Mn-SODs、mt UPR和ER UPR相关的分子信号可能……**CRediT作者贡献声明****刘正英：** 撰写—初稿、调查。**卞倩：** 监督。**王德勇：** 撰写—审阅与编辑、监督。**王宇行：** 调查。**未引用参考文献**Wulandari等，2025。**利益冲突声明**作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。**数据可用性**数据可按请求提供。**资金**本研究由广东省基础与应用基础研究基金（2025A1515010712）和江苏省重症医学重点实验室资助。**利益冲突声明**? 作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。---刘正英 | 王宇行 | 卞倩 | 王德勇