《European Journal of Cancer》：Broadening the Tumor Antigens Panorama for Cancer Vaccines – All the Way to the Dark Matter of the Genome
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•近年来，对肿瘤相关抗原的认识不断扩展•新型疫苗有望诱导持久的抗肿瘤反应•靶向广泛的肿瘤抗原（TA）可产生持久反应引言2025年第九届锡耶纳智库会议以及此前历届智库会议[1]、[2]、[3]、[4]、[5]的基础上，会议成员讨论了肿瘤疫苗领域的最新进展。本报告回顾了智库会议期
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近年来，对肿瘤相关抗原的认识不断扩展
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新型疫苗有望诱导持久的抗肿瘤反应
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靶向广泛的肿瘤抗原（TA）可产生持久反应
引言
2025年第九届锡耶纳智库会议以及此前历届智库会议[1]、[2]、[3]、[4]、[5]的基础上，会议成员讨论了肿瘤疫苗领域的最新进展。本报告回顾了智库会议期间交流的主要讨论要点。在过去几十年中，用于肿瘤治疗的疫苗治疗效应甚微，但近年来，肿瘤疫苗在单独使用以及联合免疫检查点抑制剂（ICI）[6]方面已取得显著反应。智库成员讨论了新兴的新型疫苗、未来药物开发和临床试验设计的经验教训，并评估了疫苗药物开发领域当前面临的挑战。
章节摘要
肿瘤抗原（TA）的宇宙
识别肿瘤抗原（TA）的免疫细胞是抗肿瘤免疫反应的关键决定因素[7]、[8]、[9]。以下将"TA"作为涵盖性术语使用，包括不同类型的TA（见表2）。自20世纪50年代初以来，人们对这些TA的性质和结构的认知不断丰富（表1）。鉴定或分离TA可能需要大量资源。例如，612个非沉默突变中有3个编码新抗原，并且可通过质谱检测
源自"暗基因组"的肿瘤抗原
在过去四年中，研究揭示了"暗基因组"及其相关免疫肽组的重要性[56]。这一发现得益于技术进步。在最初使用Edman降解法进行基础研究[57]后，基于质谱的方法被用于表征免疫肽组。这些方法允许对定义的"已知"肽进行表征。因此，搜索范围涵盖了拼接的人体基因组以及偶尔发生的体细胞突变变体，范围受限
胶质瘤的疫苗开发
在胶质母细胞瘤中，表皮生长因子受体变异型III（EGFRvIII）已通过疫苗策略进行了靶向，特别是肽疫苗[71]、[72]。Rindopepimut（CDX-110）是一种"现成的"肽疫苗，由13个氨基酸组成，并与钥匙孔滨螺血蓝蛋白（KLH）偶联。该疫苗最初在三项独立的单臂试验中进行了研究，即ACTIVATE、ACT II和ACT III，显示中位总生存期（OS）范围相似[71]。在ACT III中，存在
靶向转座元件以逆转肿瘤免疫逃逸
转座元件（TE）是能够在基因组中独立移动的DNA序列，约占人体基因组的一半，在健康的分化细胞中主要通过表观遗传修饰保持沉默。癌变转化过程中的全局表观遗传失调导致TE表达，促发了转录重编程和TE作为插入突变原的活性。TE核酸可能在细胞质中被感知，引发炎症，这可以被治疗性地
表观遗传调控的肿瘤抗原（TA）
TA与特定的MHC I类关联肽（MAPs）相关，因此可能导致分化的免疫反应[62]。在他们的研究中，Apavaloaei等人观察到甲基化的肿瘤相关抗原（TAA）和谱系特异性抗原（LSA）数量增加。这表明TA不仅存在于皮肤黑色素瘤和肺癌中，在其他肿瘤中也存在重要的调控机制（表2）。鉴于这种相关性以及越来越多使用TAA基础的临床试验
结论
在过去几十年中，肿瘤疫苗被研究用于诱导持久的抗肿瘤反应。要充分发挥其抗肿瘤反应，疫苗必须激活大量的免疫细胞库，而这又受到胸腺健康的限制[104]。因此，药物干预将集中在"重新激活"或"重新引导"现有T细胞池上。去甲基化策略可能增强疫苗激活T细胞的效应，无论是单独使用还是与ICI联合使用。在
CRediT作者贡献声明
Michael Lahn：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，概念化。Ramy Ibrahim：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，概念化。Michael Weller：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，概念化。Katherine B. Chiappinelli：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，概念化。Bernard A. Fox：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，概念化。Eggermont Alexander M. M.：写作——审阅与
利益冲突声明
作者是本期刊的编辑委员会成员/主编/副主编/客座编辑，未参与本文的编辑评审或发表决策。
作者声明以下可能存在潜在利益冲突的财务利益/个人关系：
Anna Maria Di Giacomo曾担任Incyte、Pierre Fabre、Glaxo Smith Kline、Bristol Myers Squibb、Merck Sharp Dohme、Sun Pharma、Immunocore及
致谢
作者感谢McCann Health的Liliana Bello和Nadia Pilato在锡耶纳智库会议期间提供的支持。
声明
作者Alexander M. M. Eggermont是EJC的编辑，未参与本文的编辑评审或发表决策。"
Katherine Chiappinelli申报了在提交工作之外来自ROME Therapeutics和第一三共的个人费用，以及来自Enara Bio的资助。
Anna Maria Di Giacomo|Andrea Anichini|Teresa Maria Rosaria Noviello|Katherine B. Chiappinelli|Michael Weller|Ramy Ibrahim|Michael Lahn|Michael Smith|Alexander M.M. Eggermont|Bernard A. Fox|Michele Maio
