金属有机框架用于癌症药物递送：分子设计、治疗机制、安全性与临床转化

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Metal-Organic Frameworks for Cancer Drug Delivery: Molecular Design, Therapeutic Mechanisms, Safety, and Clinical Translation

　　

金属有机框架（MOFs）的组成决定了药物的负载、释放、稳定性和治疗效果。它们既可以充当药物载体，又可以对肿瘤微环境进行主动调控。MOFs有助于诊疗一体化以及靶向、刺激响应和多模式癌症治疗。临床转化需要标准化的药代动力学、降解、验证和长期安全性评估。

**引言**

尽管在诊断和治疗方面取得了重大进展，癌症仍然是全球主要的健康负担。手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗改善了多种恶性肿瘤的预后；然而，治疗疗效仍可能受到全身毒性、肿瘤选择性有限、治疗反应异质性、获得性或固有耐药性以及剂量限制性不良反应的限制。[2, 3] 这些局限性促使基于纳米医学的递送系统的发展，以增强抗癌药物的药理行为，增加肿瘤局部暴露，并最大限度减少与健康组织之间的非特异性相互作用。[2, 3, 4]

因此，金属有机框架（MOFs）作为模块化纳米平台在癌症药物递送和诊疗一体化领域引起了广泛兴趣。MOFs是一种结晶性多孔杂化材料，由金属离子或金属簇与有机配体配位形成。它们具有高比表面积、可调的孔道结构、化学多样的金属-配体组合以及可适应性进行后合成和表面修饰的特点，能够封装或偶联小分子药物、蛋白质、核酸、成像剂和治疗增敏剂。[4, 5, 6, 7, 8] 这些结构特征进一步使得设计内源性或外源性响应系统成为可能，该系统可由pH、氧化还原、酶、光、热或其他肿瘤相关刺激触发，以促进受控的载货释放和多模式治疗。[4, 6, 7] 重要的是，金属节点和有机配体不仅仅是结构组分：它们的配位化学可能影响框架稳定性、降解、药物-框架相互作用、细胞行为，以及在某些MOFs中的固有治疗活性。[8, 9]

因此，MOFs纳米药物的生物学表现与其组成和理化性质密切相关。细胞内化、生物分布、清除和毒性受颗粒尺寸和形态、表面电荷和功能化、胶体稳定性、降解动力学以及蛋白质-颗粒相互作用的影响。[8, 9, 10] MOFs已被研究作为化疗、光动力治疗、光热治疗、化学动力治疗、声动力治疗、放疗、免疫治疗、基因递送和代谢调控的载体，用于癌症的单药或联合治疗。[4, 8, 11] 治疗功能可能超越被动的载货递送，因为氧化还原活性金属中心、光敏配体或掺入的催化试剂可以调节活性氧、肿瘤代谢和受调控的癌细胞死亡通路。除了经典的凋亡之外，[11, 12, 13] 最近的研究越来越关注铁死亡、免疫原性细胞死亡、自噬相关反应、代谢饥饿以及新出现的铜依赖性铜死亡。然而，机制归因需要通路特异性的分子证据，并且材料复杂性的增加并不一定转化为改善的治疗或临床性能。

尽管MOFs纳米药物在临床前阶段已有大量开发，其临床转化仍然有限。重要的障碍仍然存在，包括框架依赖性毒性、长期降解和清除的不完整表征、免疫相互作用、生理稳定性、生产重现性、放大生产和监管标准化。[8, 9, 10] 赋予MOFs卓越设计灵活性的相同组成多样性，也可为预测它们在不同系统中的药代动力学和毒理学行为带来挑战。因此，除了高药物负载或肿瘤抑制的展示之外，转化评估应包括标准化表征、定量药代动力学和生物分布、临床相关的给药条件、长期安全性评价以及可重现的制造。因此，最近关于生物医学MOFs的综述强调了"安全设计"、可生物降解的组成、重现性、可扩展合成以及具有临床意义的评价作为该领域的关键优先事项。[8, 9, 10, 12]

最近有几篇综述从互补的角度处理了MOFs。Ding等人综述了纳米级MOF的合成、表面功能化、药物封装与释放、成像和诊疗一体化应用[4]，而更具一般性的综述则涵盖了生物应用、表征标准、重现性和生物医学实施。[8] 虽然与癌症相关的综述强调了用于靶向递送、光疗和诊断的刺激响应性和仿生MOFs[11]，但最近的工作集中在生物相容性MOF设计[10]、多功能生物医学MOF纳米材料[12]或特定的受调控细胞死亡机制如铜死亡[13]。

在此背景下，本综述采用整合的以癌症为导向的视角，将MOF组成和结构与药物递送行为、治疗机制、生物安全性和转化准备度联系起来。特别是，我们评估了金属节点/配体组成以及组成-结构-功能关系，以及药物负载、刺激响应性释放、肿瘤靶向、多模式治疗和MOF介导的癌细胞死亡机制。特别关注了对预期抗肿瘤细胞毒性与载体相关毒性的区分，以及体内生物相容性和安全性的决定因素。此外，MOFs还被与已建立或临床推进的纳米载体平台进行了基准比较，以评估载货通用性、稳定性、可扩展性、重现性和临床成熟度，并对MOFs基癌症治疗药物的新兴临床试验全景进行了批判性评价。本综述旨在识别将MOFs基癌症纳米药物从日益复杂的临床前系统推进至可重现且具有临床相关性的治疗平台所需的材料和生物设计标准，通过整合而非独立对待这些维度来实现。

**金属有机框架（MOFs）**

金属有机框架（MOFs），也称为多孔杂化材料，被归类为有机-无机化合物。生物医学应用需要对颗粒尺寸和形态进行精确控制，其中尺寸为15-200纳米的颗粒可以有效地渗透肿瘤。[14] MOFs通过金属簇和离子与有机配体的配位生成，构建复杂的三维结构。由于MOFs的性质在很大程度上由有机配体的长度、几何形状和功能团决定，不同的金属-配体组合会产生不同的建筑形式。[15] 常见的金属离子包括Zn2?、Al3?、Ln3?、Cu2?和Cd2?，产生不同的配位几何构型，而不同功能团的配体，如羧酸盐、胺、硝基、磷酸盐和磺酸盐对于结构的形成至关重要。[16] 这些元素通过配位键连接，使其能够在聚合过程中重新排列并形成高度有序的结构。[16] MOFs以高比表面积、可控的孔隙率、结晶性以及有机元素与金属和金属氧化物杂化的性质为特征。[15, 16] 它们的化学和热稳定性、发光性和可修饰性使其适用于气体储存、催化、传感和药物递送等领域。[5, 7, 17]

MOFs是生物医学领域极具吸引力的材料，因为它们结合了有机和无机材料两者的优势，包括可生物降解性、用于有效载货负载的高孔隙率和用于修饰表面性质的化学灵活性。[18, 19] 这些特性允许进行靶向药物递送和受控释放过程，同时在癌症治疗和成像技术如磁共振和光学方法方面展现出巨大潜力。[20, 21, 22]

MOFs在体外和体内环境中均被研究用于药物递送，并被发现具有极高的效力。由于其出色的特性，MOFs在药物递送应用中引起了极大兴趣。在过去几十年中，许多新的配位聚合物类型迅速涌现，金属有机框架由于具有高负载能力和生物相容性而比以前使用的系统更为广泛地应用。[23] 关于金属有机框架和金属有机框架加上药物递送的出版物数量如图1(A-B)所示。

第一个开放框架配位结构于1897年由Hofmann和Kuspert引入。他们使用Ni(CN)?(NH?)·C?H?晶体生成了杂化物。[26] 后来，Pfeiffer和Feigl描述了这种二维聚合物，其中只有一个镍原子与氨连接，并添加了两个氰基和苯分子，如图1C所示。

1954年，Powell等人通过X射线衍射光谱识别了化合物Ni(CN)?(NH?)·C?H?。与Hofmann提出的聚合物本质上是二维的模型相反，Powell及其同事的研究结果表明，这种化合物具有由两个(CN)?配体和氨包围的平面正方形Ni(II)离子以及聚合物层中的苯的结构。随后，许多研究小组试图修饰Hofmann的配合物，合成基于含有氰基配体和芳香族化合物的不同单体网络。X射线衍射获得的数据证明所得结构是含有芳香环的晶体。[27]

2006年，Horcajada及其同事研究了金属有机框架在药物递送中的潜力，特别关注了MIL-100和MIL-101，这是最早能够进行药物递送的两种框架之一。通过使用羧基酸基团和氧化态为+3的金属，他们生产了由高度多孔结构组成的新型框架，能够实现药物的捕获和递送。[28]

1995年，Yaghi等人取得了关键突破，合成了一种后来被他们称为"MOF"的二维配位化合物。这项工作可以被认为是MOFs概念的建立。此后，MOFs的发展迅速进行，产生了许多家族和系列的MOFs。然而，目前尚不存在MOFs的命名标准化。一般而言，MOF的名称表明材料特征、预期应用、结构特性或制造它的实验室/机构。例如，IRMOF-n中，字母"I"表示等网性，数字"n"表示出现的顺序。类似地，在MIL-n中，"MIL"代表拉瓦锡研究所材料。编号有时可以表示产品的顺序，但在其他情况下可能是任意的。对于MOF-5，其名称来源于经典沸石ZSM-5。[29] 在接下来的部分中，将讨论MOF-n、MIL-n、MTV-MOF和ZIF-n家族。

1999年，Yaghi及其同事报道了MOF-n，这是一系列金属有机框架之一，他们从中衍生出了MOF-5，即Zn?O(BDC)?(DMF)?(C?H?Cl)。MOF-5的发明是金属有机框架历史中的一个里程碑，在早期框架中具有领先的孔体积和比表面积。该框架稳定，在移除客体分子后不会改变形状；此外，它表现出热稳定性，可承受高达300°C的温度。[30] 该材料的空腔率在55-61%之间，孔径为12.94 ?。随后合成了许多金属有机框架，包括MOF-1（1995年）、MOF-177（2004年）和MOF-74（2005年）。[29] 2004年，Yaghi等人报道了MOF-177的开发；它以三维结构、10.8 ?的窄孔径、5%的空腔率和4500 m2/g的Langmuir比表面积为特征，显著高于传统多孔材料。2010年，实现了两项创举：MOF-210具有极高孔隙率（约90%），MOF-200根据Langmuir法保留了约10,400 m2/g的比表面积，根据BET法约为4350 m2/g。如此高的比表面积使得药物递送系统能够递送更多的药物成为可能。[29]

金属有机框架（MOFs）的MIL-n家族由Férey开发，由在拉瓦锡研究所制造的多孔材料组成。值得注意的代表包括MIL-100（Cr, Fe）、MIL-101（Cr, Fe）、MIL-53（Al, Fe, Cr, Ga）和MIL-125（Ti）。这些框架具有几个优点：MIL-88和MIL-53表现出非凡的弹性，像海绵一样能够可逆地"呼吸"并承受高达230%的体积变化；MIL-100和MIL-101提供金属活性位点并呈现分级孔道系统。[29] 由于它们是使用替代的过渡金属和二元羧酸配体（如丁二酸和戊二酸）生产的，MIL-n MOFs还可以通过外部作用从微孔转变为介孔材料，从而实现多种潜在应用。[29]

最近引入的MTV-MOF可以设想为基于MOF-5结构构建的金属有机框架。因此，MTV-MOF是通过创建杂化框架获得的，该框架由集成到MOF-5框架中的不同有机功能团组成。这种模块化方法使得引入某些功能团的独特性质成为可能，例如OC?H?、-NO?、-CH?、-NH?、-OC?H?、-Cl和-C?H?。[29] 功能团的排列、取向和比例沿苯撑单元和金属氧化物的骨架进行调节，同时配体长度保持不变。多种功能团的存在对于改善功能和进行有效的药物递送系统（DDS）设计至关重要，同时允许更好的药物共价连接并增加药物负载能力。[29]

ZIFs是一种重要的金属有机框架类型，以其高pH敏感性而闻名，这使其适用于在非常特定的pH范围内进行受控药物释放。此外，ZIFs在体内具有高生物相容性，在体外具有多种表面功能化可能性，这使其成为医学应用的良好选择，特别是在癌症和骨骼治疗方面。[31] 该组在癌症治疗中的主要代表是ZIF-8、ZIF-90和ZIF-67。

例如，ZIF-8 具有高负载能力和 pH 敏感性，使其成为癌症治疗的潜在候选者，因此研究人员正在研究这种类型的 ZIF，以期降低副作用并提高与药物的相容性。然而，由于其缺乏水稳定性和潜在毒性，这种 ZIF 的实际应用受到限制。[31] ZIF-90 是 ZIF-8 的改良版本，具有更好的生物相容性，且在体内的降解速率更快，这允许对其表面进行修改以实现更好的治疗靶向性。[31] 然而，尽管 ZIF-90 具有优势，与 ZIF-8 相比，它仍被认为不太适合药物递送和合成。[31] 在这方面，图 1D 展示了本节讨论的 MOF 类型的示意图，并根据其来源、结构、使用的官能团种类以及类沸石特性对其进行分组。MOF 的合成过程是通过金属离子（如铜或锌）与有机配体（通常由多羧酸盐或咪唑酸盐制成）的配位作用发生的。MOF 的物理化学性质可以通过对金属和有机配体的修饰进行系统操纵，从而允许有意设计框架属性以优化适应预期应用。这种显著的调节程度使得对框架的孔径大小、结构形状和表面化学进行非常精确的操纵成为可能，影响着它们与客体分子的相互作用。[32] MOF 的一个显著特征是其极高的比表面积。有些 MOF 的比表面积大于 7000 m2/g。这些大表面积使 MOF 能够吸附和容纳大量分子，使其成为需要高效负载过程的应用的理想选择。此外，MOF 具有功能化潜力，允许对其表面化学进行更多定制；这在药物递送中尤为重要，因为位点特异性递送和控制释放动力学至关重要。[33] 图 2 总结了直接影响 MOF 功能性能的关键物理化学性质。已经提出了许多合成具有所需特性（例如尺寸和比表面积）MOF 的方法。MOF 合成关键方法的时间线如图 3 所示，揭示了这些方法多年来如何发生变化以实现结构控制、效率以及可扩展性。下一节将重点介绍 MOF 制造和合成的不同方式。[25]

这些可用的 MOF 制造方法每种都是针对特定目的开发的，以产生最终 MOF 所需的结构、功能和应用。确定合成 MOF 的合适方法至关重要，以确保通过选定的合成路线生产出所需的 MOF，进而影响 MOF 的特性，如结晶度、孔隙率、粒径、稳定性和可扩展性。[34] 通过溶剂热法生产 MOF，该方法将金属盐和有机配体结合在非水溶剂（如 N,N-二甲基甲酰胺 [DMF]）中，在密封高压釜中进行高温高压处理，是制造 MOF 最受欢迎的方法。溶剂热法产生具有精确定义孔道结构和大比表面积的高结晶度 MOF。然而，高能耗、长反应时间和有限的可扩展性使得使用该方法制造大量此类材料变得困难。[35] 水热合成使用水作为反应介质，这是一种生产 MOF 的环保方法。该方法利用水作为两种材料（金属前驱体和有机配体）的溶剂，这两种材料在水中溶解性很好，可用于制造 MOF，旨在开发生物相容性材料来源，用于提供药物递送系统（DDS）。虽然某些水热工艺可能在比其他合成方法更高的温度和/或更长的反应时间下进行，但已经证明了生产具有良好性能的生物相容性 MOF 用于 DDS 的可能性。[36] 使用微波辐射制造 MOF 是最快的材料合成方法之一。通过对反应混合物施加微波能量，我们可以使混合物温度迅速升高。因此，原本需要数小时完成的反应可以在几分钟内完成；所需时间比传统合成方法允许的时间少得多。这种方法对最终颗粒的大小和形状提供了更精确的控制，因此对于希望在吸附和催化等领域应用 MOF 的人来说很有趣。[37] 在电合成方法的近期发展中，使用牺牲金属电极直接在温和条件下提供金属离子，从而消除了金属盐的使用。该方法能够精确控制孔道结构，特别适用于涉及气体分离和储存的应用。[38] 同样，声化学合成结合了超声辐照（通过声学空化产生），在局部高温高压下快速合成 MOF，以诱导快速成核和生长。该技术的好处在于能够精确控制粒径并允许快速反应速率，然而，由于需要使用专门的超声装置，其可扩展性有限。[39] 机械化学合成是一种可靠、无溶剂的方法，利用机械力、热能和压力促进固体金属盐和有机配体之间的化学反应。它提供快速反应时间和高产量，具有可扩展性；然而，实现可重复的结晶形式和控制孔隙率仍然是需要解决的挑战。由于这些优点，机械化学合成非常适合用作催化剂以及清理受污染土地。[40] 在模板辅助合成中，MOF 的结构和孔道排列通过使用结构导向模板进行调节。一旦框架形成，模板可以通过化学或热方法移除，以构建高度有序和复杂的结构。作为一种昂贵且复杂的生产方法，模板辅助合成对于需要精确结构控制的应用是必要的，例如药物递送和催化过程。[41] 总之，MOF（金属有机框架）的合成方式决定了它们如何成功应用于每个用途。传统的湿法合成 MOF 方法被认为对 MOF 的生产具有高度控制力，但传统方法在生产中使用大量能源。相反，非传统方法，即使用微波辅助或声化学方法合成 MOF 的方法，使用的能源比传统方法少得多。机械化学方法或电化学方法与绿色化学原则紧密一致。此外，模板辅助合成为合成非常复杂的结构提供了机会。正在进行的研究仍在不断改进所有这些类型的 MOF 合成方法，以便它们能被更广泛地用于药物递送、催化和气体储存等应用。[42] 图 3 全面展示了用于 MOF 合成的主要方法。MOF 已使用多种技术进行了个别表征。详细表征 MOF 对于确定它们是否适合用于生物医学应用（如治疗癌症和药物递送）是必要的；在这两种应用中，MOF 必须保持其结构、稳定并正常执行功能。[43] 图 4 列出了主要表征技术及其评估的相应性质。X 射线衍射（XRD）是迄今为止理解 MOF 晶体结构最常用的方法。本质上，分析 X 射线与晶格相互作用产生的 X 射线衍射图样提供了关于原子排列方式、与其晶胞相关的参数、对称性及其孔隙尺寸 的详细信息。最终，XRD 在确定 MOF 结构是否因功能化或药物封装而改变方面发挥着至关重要的作用；这些信息将提供关于框架稳定性和结晶度的见解。[44] 对表面地形、单个颗粒的尺寸（包括直径和大小）以及 MOF 颗粒的完整几何形状进行评估，主要使用扫描电子显微镜（SEM）。另一方面，透射电子显微镜（TEM）允许研究人员以比 SEM 高得多的分辨率检查 MOF 颗粒的内部结构和孔隙率。这两种互补技术提供了关于 MOF 颗粒宝贵的互补信息，必须一起使用以验证测量结果（包括粒径和形态），验证结构特性，并确保用于药物递送等生物医学应用的 MOF 具有可重复且合适的特性。[45] 傅里叶变换红外光谱（FTIR）用于分析 MOF 内金属离子和有机配体之间的化学键合相互作用。该技术能够鉴定框架中存在的官能团，并确认化学修饰，包括靶向配体或治疗剂的掺入。这些信息对于验证药物递送系统中使用的功能化策略至关重要。[46] BET 比表面积分析（BSA）是一种通过检查气体如何从 MOF 吸附和解吸来确定金属有机框架（MOFs）比表面积和孔隙分布的方法。这两个参数对于进一步增强药物负载能力和药物释放曲线至关重要。高比表面积和可适应的孔隙率将直接与治疗载荷效率相关。[47] 热重分析（TGA）是一种通过系统测量质量随温度的变化来评估 MOF 热稳定性和成分完整性的技术。这种分析方法对于确定 MOF 是否适合用于生物医学应用非常重要；因此，该技术还验证了这些材料在加工、储存和给药过程中的稳定性。[48] 动态光散射（DLS）用于测量溶液中构成 MOF 的颗粒流体力学尺寸分布。粒径是生物应用中的重要变量，因为它影响颗粒在循环中的停留时间、是否被细胞摄取以及在体内的分布位置。因此，DLS 对于了解 MOF 在生物条件下的行为非常有帮助。[49] Zeta 电位分析有助于阐明 MOF 的表面电荷特性，这对胶体稳定性、生物相容性与生物膜相互作用很重要。在药物递送应用中，具有较高 Zeta 电位绝对值的 MOF 提供稳定的悬浮液，并在 MOF 和细胞膜之间建立静电相互作用；从而增加细胞内化。[50] 核磁共振（NMR）光谱用于研究各种类型金属有机框架（MOF）的有机性质，包括提供关于框架中使用的配体的详细信息，它们如何相互结合以及其他材料，以及鉴定是否存在任何客体样品（药物等）。固态 NMR 对于确定药物如何加载到 MOF 中、药物在 MOF 内如何分布以及药物在递送系统中如何从 MOF 释放特别有用。[51] 这些表征方法提供了对 MOF 的结构和性质之间如何相互关联的详细理解，并使研究人员能够提高 MOF 在癌症治疗和靶向药物递送等高级应用中的性能。章节片段与抗癌应用相关的 MOF 类型 MOF 是一组多样化的多孔材料，提供了一系列独特的性质，其功能化能力赋予 MOF 显著的治疗价值，使其成为用作抗癌剂的优秀候选者。由于 MOF 可以在肿瘤部位特异性地封装、保护并释放抗癌药物，MOF 的使用提高了抗癌药物的疗效，同时减少了潜在的对周围健康组织的无意损害。MOF 在癌细胞中的作用机制 MOF 代表了一种极具益的基质，用于通过配位金属阳离子与有机配体创建三维晶格来开发癌症治疗中的药物递送系统。MOF 提供大空间用于封装多种药物以进行递送，其递送机制由靶向性、释放动力学、封装效率和协同治疗决定。[52] MOF 在癌症中的生物医学应用由于独特的结构和功能特性，MOF 已成为生物医学应用中的一种多功能材料。MOF 正在研究和实施的一个领域是药物递送和癌症治疗。

MOFs（金属有机框架）在本领域相比其他药物递送系统具有显著优势（表2）。MOFs结构灵活，可用于递送多种具有药理活性的分子，涵盖从小分子到大分子（如蛋白质等生物聚合物）的广泛范围。

**MOFs在抗癌药物递送中的应用**

纳米技术的快速发展使得纳米材料药物递送系统成为创建可控药物递送机制的一种选择，这得益于其时空可控性（表3）。MOFs作为一类新型多孔材料，凭借其可调孔径、高比表面积和孔体积以及便捷的表面修饰，在生物医学领域得到了广泛应用，尤其是在药物递送系统中[133]。

**MOFs的抗癌应用**

鉴于其巨大的比表面积、可调孔隙率以及可进行功能化的能力，MOFs可作为卓越的载体，用于将治疗药物靶向递送至肿瘤细胞。凭借其广泛的表面积、可调孔隙率及可功能化的特性，MOFs作为向癌细胞精准递送治疗药物的高级平台。因此，MOFs已显著增强了多种抗癌治疗模式；如图10所示，

**MOFs基纳米药物的比较与转化评估**

MOFs在癌症纳米医学中提供了卓越的化学与结构可编程性，包括可调孔径结构、模块化金属-配体组成、表面功能化和刺激响应行为。然而，临床前疗效或理化性能不能成为衡量转化相关性的唯一标准。要进行具有临床意义的评估，应考虑人体试验的进展，并与已有临床应用的纳米载体平台进行比较，如

**挑战与局限**

MOFs相比其他DDS（药物递送系统）具有诸多优势。MOFs具有极具吸引力的理化性质，但一些障碍可能阻碍其生物学性能和临床转化。下一节将讨论一些主要挑战[181]。

**MOFs设计的未来展望与创新**

基于MOFs的癌症治疗药物未来发展应优先考虑"设计即安全"、可重复合成、可扩展制造和具有临床意义的评价。改善MOFs合成、联合治疗以及进一步的研究目标是关键关注领域[24]。MOFs设计的创新旨在提高其在生物环境中的安全性和有效性应用中的稳定性和生物相容性。尺寸和表面特性是影响

**结论与展望**

本综述批判性地评估了控制MOFs用于癌症药物递送的分子与理化特性，特别关注了组成-结构-功能关系、药物负载与释放、肿瘤靶向、多模式治疗、癌细胞死亡机制和生物安全性。所审查的证据表明，MOFs的治疗行为 critically 取决于金属节点和有机连接体的身份、框架稳定性和

**CRediT作者贡献声明**

Aasif Helal：写作—审阅与编辑、验证、概念构思。
Shihab Uddin：写作—审阅与编辑、验证、监督、资源、项目管理、资金获取、概念构思。
Lama Ahmed Alahmary：写作—审阅与编辑、写作—初稿撰写、可视化、软件、调查、形式分析、概念构思。
Farah Ayman Sukkarieh：写作—审阅与编辑、写作—初稿撰写、可视化、软件、调查、形式分析、

**未引用参考文献**
1；183；184。

**利益冲突**

作者声明不存在可识别的利益冲突。

**数据可用性**

本文所述研究未使用任何数据。

**AI生成图像披露**

图2和图3由FigureLabs生成，图8由ChatGPT 4.0（OpenAI）生成。所有AI辅助制作的图像均经过作者仔细审阅、核实并批准。

**资助信息**

本研究由沙特阿拉伯达兰市法赫德国王石油矿物大学31261号生物系统与机器跨学科研究中心资助，资助项目编号为INBS2605。

**利益冲突声明**

? 作者声明不存在已知可能影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

**致谢**

我们感谢沙特阿拉伯达兰市法赫德国王石油矿物大学31261号"生物工程系"和"生物系统与机器跨学科研究中心"对本研究的支持。

Lama Ahmed Alahmary | Farah Ayman Sukkarieh | Umme Tamanna Ferdous | Aasif Helal | Shihab Uddin