《European Journal of Paediatric Neurology》：Asymptomatic congenital CMV infection: long-term cognitive outcome and brain imaging findings
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先天性巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染（cCMV）是全球范围内导致长期致残（如神经功能障碍和感音神经性听力损失（sensorineural hearing loss，SNHL））的重要感染性病因。仅约10%的cCMV新生儿存在临床表现（
先天性巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染（cCMV）是全球范围内导致长期致残（如神经功能障碍和感音神经性听力损失（sensorineural hearing loss，SNHL））的重要感染性病因。仅约10%的cCMV新生儿存在临床表现（症状性cCMV），其中大多数患儿会发展为长期残疾。在其余90%无临床表现的CMV感染婴儿（即无症状先天性CMV感染（asymptomatic cCMV，acCMV））中，约10%–15%会出现永久性损害，主要为SNHL。母体及胎儿CMV感染的时机可能是决定发育中脑损伤程度的重要因素之一。妊娠早期感染可导致整体脑组织丢失、小头畸形及移行异常（如脑回形成异常）；妊娠后期感染则常导致白质病变和囊肿，其危害可能相对较轻。中枢神经系统损伤的严重程度还受母体、胎儿、病毒及胎盘因素以及个体遗传易感性的影响。妊娠早期母体原发感染已被证明是严重神经和听觉后遗症的危险因素。
显然，与acCMV患儿相比，症状性cCMV患儿发生神经发育障碍的风险更高。然而，多达三分之一的acCMV婴儿存在脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）异常，但这些发现的临床意义仍不明确。由于多数国家未对新生儿进行cCMV常规筛查，大多数acCMV患儿未被诊断。近期基于新生儿血斑筛查的队列研究显示，cCMV患病率约为0.1%–0.4%，其中16%–25%的感染婴儿出生时被归类为症状性感染。美国和加拿大越来越多的地区已启动新生儿CMV普筛，可全面识别症状性和无症状感染。本研究基于先前描述的筛查队列，该队列中cCMV患病率为0.2%，其中10%为症状性、90%为无症状性。本研究旨在评估acCMV儿童长期神经影像学异常的发生率及神经认知结局。研究人员对参与者随访至6–8岁，进行脑MRI和神经心理学评估，并与匹配的健康对照组进行比较。
**研究背景、问题与研究目的**
先天性巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染（cCMV）是引起儿童长期神经系统残疾和感音神经性听力损失（sensorineural hearing loss，SNHL）的主要感染性病因。大多数cCMV新生儿并无临床症状（即无症状性cCMV，asymptomatic cCMV，acCMV），但其中约10%–15%仍可能发生永久性损害，提示即使是无症状感染也可能存在潜在的脑损伤。既往研究发现约三分之一的acCMV婴儿存在脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）异常，但这些异常与远期认知功能的关系尚不明确。目前多数国家未开展新生儿cCMV普筛，导致大量acCMV患儿未被识别，其长期预后数据亦十分有限。随着美国及加拿大部分地区逐步推行新生儿普筛，对acCMV患儿进行系统、长期的神经影像和认知结局评估具有重要的临床意义。本研究依托芬兰赫尔辛基大学中心医院2012–2015年间基于人群的新生儿筛查队列（筛查约19,868名新生儿，cCMV患病率0.2%，其中36例acCMV），旨在评估acCMV儿童6–8岁时的脑MRI异常频率及神经认知结局，并与匹配的健康对照组进行比较。
**研究开展的内容与主要结论**
研究人员对23例acCMV患儿（占36例中63.9%）和31例对照（占54例中57.4%）在6–7岁时行3T脑MRI检查，并对26例acCMV患儿（72.2%）和28例对照（51.9%）进行标准化神经心理学评估（采用韦氏幼儿智力量表第三版（WPPSI-III）或韦氏儿童智力量表第四版（WISC-IV）、NEPSY第二版语音加工测试及Beery-Buktenica视运动整合测验第六版）。结果显示，acCMV组脑MRI异常率显著高于对照组（60.9% vs. 9.7%，p<0.001），最常见的异常为点状白质病变（43.5% vs. 9.7%，p=0.004）；但acCMV组与对照组的平均全量表智商（full-scale IQ）无显著差异（116.91±11.67 vs. 118.68±13.12，p=0.544），各分测验得分亦无显著差异。在acCMV组内，有脑MRI异常者与MRI正常者的全量表智商无显著差异（109.67±13.72 vs. 120.75±9.24，p=0.139）。研究结论认为，acCMV患儿虽常见脑MRI异常（尤其是白质病变），但未发现这些影像学异常与认知损害存在显著关联，此结果为初步发现，尚需更大规模队列加以确证。
**关键技术方法**
本研究为基于人群的前瞻性队列研究。样本来自2012–2015年芬兰赫尔辛基大学中心医院的新生儿筛查队列：使用实时聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测19,868名新生儿出生第一周唾液样本中的CMV DNA；对筛出的cCMV婴儿及其配对的CMV阴性对照（按胎龄、出生日期和性别匹配）进行长期随访。母体CMV感染采用孕早期存档血清标本分为原发或非原发感染。神经影像采用3T MRI（Philips Ingenia），序列包括T1-TFE、轴位及冠状位T2-TSE、矢状位3D FLAIR和轴位SWI，由一位经验丰富的儿科神经放射科医师阅片。认知评估使用年龄适应的标准化量具——WPPSI-III或WISC-IV及补充测验，由资深神经心理学家实施。统计学方法采用Mann-Whitney U检验（数值变量）、卡方检验/Fisher精确检验/Fisher-Freeman-Halton精确检验（分类变量）。
**研究结果**
*神经影像结果*：23例acCMV患儿中14例（60.9%）存在脑MRI异常，显著高于对照组的3例（9.7%）。其中白质病变最为常见（acCMV组10/23，43.5%；对照组3/31，9.7%，p=0.004），所有白质病变均为点状。acCMV组中其他异常包括轻度脑室增大2例、大脑皮质畸形1例（单个异位结节）、小脑皮质畸形2例（局灶性小脑皮质发育不良）。未发现钙化、囊肿、胼胝体发育不良、脑萎缩或小脑发育不全。母体孕期原发感染时程描述性分析显示：第一孕期感染者中2/3有MRI异常，第二/三孕期感染者中4/8有MRI异常。6岁时3例acCMV存在SNHL，3例存在前庭功能障碍。
*认知结果*：26例acCMV患儿与28例对照完成神经心理学评估。两组平均全量表IQ无显著差异（116.91 vs. 118.68，p=0.544），各分测验得分亦无显著差异。acCMV组中有前庭功能障碍者（n=4）的测验结果位于SD范围内，与整体水平相似。
*影像与认知关联*：20例acCMV同时完成MRI和认知评估，其中12例有MRI异常，8例MRI正常。有MRI异常组的全量表IQ（109.67±13.72）低于无异常组（120.75±9.24），但差异未达统计学显著（p=0.139），分测验亦无显著差异。因样本量有限，此比较仅为探索性分析。
**讨论总结与结论翻译**
讨论部分指出，acCMV患儿脑白质病变常见，与文献一致，且动态演变可能使新生儿期病灶在童年期变得不明显。本研究未发现MRI异常与认知功能受损相关，与部分采用回顾性设计或纳入选择性人群的研究不同；本研究基于普筛队列、未经抗病毒治疗、随访至学龄期，有助于认识acCMV的自然病程。局限性包括队列较小、失访率高、阅片者未设盲、未使用正式MRI严重度评分系统，且随访终点尚不能排除更晚出现的细微认知缺陷。
研究结论：这项研究的结果支持以往关于acCMV儿童脑MRI异常频率的报道。然而，在这项初步研究中，未观察到神经影像学发现与认知结局之间的显著关联。这项研究补充了关于acCMV儿童结局的日益增多的证据，但结合多个筛查队列的数据可为指导影像学和随访实践提供更有力的证据。此外，仍需要进一步证据来阐明神经影像学发现与认知、听力和前庭功能长期结局之间的关系。
总之，在芬兰基于约20,000名新生儿的群体筛查中，cCMV患病率较低（0.2%），长期发病率似乎有限。普遍新生儿CMV筛查的合理性因人群中cCMV的总体患病率和大型前瞻性研究获得的长期结局数据而异。在cCMV低患病率人群中，识别acCMV婴儿可能带来额外检查、延长随访、家长焦虑以及考虑使用抗病毒治疗，而抗病毒治疗对无症状儿童获益仍不确定，且可能伴有不良反应。芬兰国家儿童保健诊所服务旨在识别残疾儿童——包括神经认知障碍、听力损失或平衡问题等运动障碍——并提供早期干预服务。因此，基于当前现有证据，在芬兰进行普遍cCMV筛查的获益仍不明确，仍需要更大规模前瞻性研究的数据。
