人工智能在抗病毒药物研发中的应用：数据资源、方法与实践

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Artificial Intelligence in Antiviral Drug Discovery: Data Resources, Methods, and Applications

　　**摘要**- 本综述综合概述了抗病毒数据资源、人工智能方法及其应用。- 多样化的病毒、病毒-宿主相互作用及化合物数据资源支持人工智能模型的开发与应用。- 人工智能方法已被应用于抗病毒药物发现的关键任务，包括基于靶点的药物发现、基于表型的药物发现以及病毒突变与耐药性预测。- 总结了使用人工智能辅助方法鉴定或优化的代表性抗病毒候选药物。- 未来基于人工智能的抗病毒药物发现进展需要标准化的数据资源、可靠的人工智能模型，以及抗病毒候选药物预测、实验验证和模型优化的迭代循环。**引言**病毒性疾病仍然是全球公共卫生的持续威胁。在全球环境变化、人口流动、城市化和气候相关生态变迁的背景下，新发和再发病毒病原体持续带来大规模暴发和持续疾病负担的风险。尽管疫苗已经改变了许多病毒感染的预防策略，但有效的抗病毒药物仍然是治疗感染患者、保护高风险人群、控制重症疾病以及应对疫苗不可用、延迟或保护力不足的病原体所不可或缺的。与此同时，病毒进化可以重塑传播动力学、免疫逃逸和流行模式，如重症急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）不断变化的流行病学所示。耐药性进一步增加了抗病毒治疗的复杂性，研究显示SARS-CoV-2可获得多种突变途径以降低对nirmatrelvir的敏感性。这些挑战突显了对广谱、耐药性强且具有临床转化潜力的抗病毒药物发现策略的需求。传统抗病毒药物发现主要依赖基于靶点的发现或表型筛选，实验方法在整个发现流程中发挥着至关重要的作用。这些方法成功支持了许多抗病毒疗法的发展，仍然是药物发现的基础。随着生物和化学数据的日益丰富，人工智能方法越来越多地融入抗病毒研究中，通过结合异质信息——包括病毒序列、蛋白质结构、相互作用网络、化合物性质和实验表型——来支持候选药物的优先级排序。人工智能的主要价值不在于替代实验验证，而在于提高早期发现阶段的决策效率并缩小实验搜索空间。随着人工智能在抗病毒研究中的广泛应用，系统总结其底层数据资源和应用具有重要意义。本综述围绕两个视角进行组织：数据资源和应用任务。我们首先回顾了六类资源——病毒基因组、病毒蛋白质、病毒-宿主相互作用、抗病毒生物活性、化合物结构和病毒突变与耐药性——总结其数据范围、规模、更新状态和可及性。随后，我们将人工智能应用分为基于靶点的发现、基于表型的发现以及病毒突变与耐药性预测，并按算法、输入、输出、优势和研究阶段比较代表性模型。这一框架可根据可用数据选择模型，或反过来识别特定目标和输出所需的数据，为人工智能辅助抗病毒药物发现提供实用指南。**数据库**数据库通过提供任务特定的输入特征和预测标签，为人工智能辅助抗病毒药物发现提供机器可读的数据基础。病毒基因组数据库提供病毒序列、基因组注释、毒株信息和进化特征，支持病毒分类、保守区域分析和基于序列的靶点发现。病毒蛋白质数据库提供蛋白质序列、功能注释、结构域信息和三维结构。**抗病毒药物发现的人工智能方法与应用**上述数据库为训练和应用人工智能模型提供了关键数据。每个资源的相关性取决于预测任务和是否可获得合适的输入特征及可靠的训练标签。例如，在抗病毒活性预测中，化合物结构数据库提供分子结构，可表示为分子指纹、理化描述符或分子图，而抗病毒活性数据库提供实验……**数据局限性与模型泛化能力**人工智能模型的性能和泛化能力强烈依赖于训练数据的质量、规模和一致性。抗病毒药物研究涵盖多种多样的病毒、复杂的感染模型和异质的实验体系，导致公共数据集往往规模小、标准化程度不足，且实验条件不一致。这些挑战在抗病毒活性和病毒感染相关的实验数据中尤为明显……**作者贡献声明****尤国强**：撰写——初稿、可视化、调查研究。**李佳琪**：撰写——初稿、可视化、调查研究。**陈俊宇**：撰写——审阅与编辑。**王炳锐**：撰写——审阅与编辑。**徐忠信**：监督指导。**王晶**：撰写——审阅与编辑、项目管理。**尚路清**：概念构思……**利益冲突声明**无利益冲突。**数据可用性**本综述未产生或分析新数据。本文汇总的所有信息均来自手稿中引用的公开出版物和数据库。**生成式人工智能及人工智能辅助技术声明**在撰写本工作期间，作者使用OpenAI ChatGPT（含图像生成功能）辅助完成图1和图3的初步视觉布局设计。该工具未用于生成或分析研究数据或制定科学结论。作者随后对最终图表进行了审阅、编辑和验证，并对最终图表的准确性和内容承担全部责任。**资助**感谢国家自然科学基金（项目编号：22177055、U23A20147）、广州实验室研发计划（项目编号：GZNL2023A01002）、国家自然科学基金（项目编号：82504751）、中央高校基本科研业务费（南开大学，项目编号：63243133）以及南开大学前沿交叉学科研究院的资助。**利益冲突声明**? 作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。尤国强｜李佳琪｜陈俊宇｜王炳锐｜徐忠信｜王晶｜尚路清