基于LeiCNS-PK模型定量解析氟伏沙明血脑屏障主动内流转运与脑代谢及其血清素转运体（SERT）占据率在大鼠和人体中的作用

《European Journal of Pharmaceutical Sciences》：Application of the LeiCNS-PK model to quantitatively evaluate the roles of BBB active influx and brain metabolism of fluvoxamine and its serotonin transporter (SERT) occupancy in rat and human

　　

摘要专业翻译 背景： 氟伏沙明在大脑中的非线性分布此前被归因于血脑屏障（BBB）处的可饱和外排作用。研究人员假设主动BBB内流转运与脑代谢共同调控氟伏沙明的脑药代动力学（PK）。 方法： 研究采用大鼠血浆与脑细胞外液（brainECF）PK数据。研究人员在LeiCNS-PK3.5模型基础上纳入主动BBB内流转运与氟伏沙明脑代谢（Vmax、Km）参数，构建LeiCNS-PK-3.5-FLV模型。以大鼠实测血浆PK参数作为模型输入，将大鼠brainECF PK预测值与观测值进行比较。模型性能通过图形诊断与定量指标（RAdrug、AFE、AAFE、SMAPE）进行评估。随后将大鼠模型转化为人源版本，并利用预测的氟伏沙明brainECF PK数据结合结合动力学模型，预测大鼠与人体血清素转运体（SERT）占据率曲线。 结果： 在LeiCNS-PK3.5-FLV模型中联合纳入主动BBB内流转运与脑代谢，可准确预测大鼠brainECF PK观测数据。预测的未结合氟伏沙明brainECF PK的AUC0-6h显示脑代谢贡献呈剂量依赖性，凸显了脑代谢在捕捉所研究剂量范围内观测到的非线性行为中的关键作用。预测的大鼠与人体SERT占据率均在定量指标2倍误差范围内。 结论： 研究结果对既往将氟伏沙明非线性脑ECF PK归因于BBB主动外排转运的观点提出了挑战。研究证明，主动BBB内流转运与脑代谢的联合作用可解释氟伏沙明的非线性脑动力学，从而为脑ECF PK与SERT结合的机制理解和转化预测提供更精确的支撑。

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一、研究背景与问题提出

血清素（5-HT）传递功能减退与抑郁症的病理生理密切相关。血清素转运体（SERT）是位于血清素释放神经末梢的膜蛋白，负责将突触间隙释放的5-HT再摄取回突触前神经元，从而终止血清素能信号传导。因此，SERT是选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）的主要药理学靶点。SERT主要表达于源自中缝核的血清素能神经元，这些神经元位于脑干并广泛投射至全脑。

氟伏沙明是一种广泛用于治疗抑郁症、强迫症和焦虑障碍的SSRI。既往研究显示，氟伏沙明在大鼠脑中呈现非线性分布特征：血浆暴露量与剂量呈线性关系，而脑细胞外液（brainECF）未结合浓度和脑匀浆总浓度则呈超比例增加。为解释这一非线性行为，Geldof等人提出了脑分布模型，将氟伏沙明血浆PK描述为三室模型连接两室脑结构，脑内两空间之间的药物转运通过被动扩散结合可饱和主动外排过程进行建模。该模型将氟伏沙明的非线性脑分布归因于血脑屏障（BBB）处的可饱和外排过程，前提是氟伏沙明是P-糖蛋白（P-gp）转运体的底物。

然而，新近证据表明这一解释可能并不完整。稳态脑-血浆未结合药物浓度比（K_p,uu,brain）在大鼠、小鼠和人类中均报道大于1，提示主动BBB内流转运可能在氟伏沙明脑分布中发挥重要作用。此外，氟伏沙明在人体中主要由CYP2D6代谢，该酶在脑中也有表达。尽管大鼠不表达CYP2D6，但表达具有功能相似性的CYP2D异构体，可能参与氟伏沙明的代谢。

基于上述背景，本研究旨在从机制上解释并预测氟伏沙明在大鼠和人体中的非线性脑PK及其对SERT占据率的影响。由于氟伏沙明血浆PK呈剂量比例性而脑PK呈非线性，单纯血浆PK无法预测其脑PK行为，因此需要借助生理药代动力学模型进行机制性解析。

二、研究设计与主要技术方法

研究人员采用LeiCNS-PK3.5模型作为基础框架，该模型是在LeiCNS-PK3.0基础上发展而来的基于生理的中枢神经系统（CNS）PK模型，通过纳入亚细胞器室（如内质网和线粒体）及相关的代谢清除过程，同时保留BBB仅被动扩散转运的描述，从而实现对脑代谢贡献的机制性评估。

研究采用逐步建模策略，依次评估三种模型构型：第一步仅含BBB被动转运；第二步加入主动BBB内流转运假设；第三步进一步加入脑代谢过程，形成最终模型LeiCNS-PK3.5-FLV。大鼠血浆PK参数取自观测数据作为模型输入，大鼠brainECF PK预测值与观测值进行比较，模型性能通过图形诊断和定量指标（RA_drug、AFE、AAFE、SMAPE）评估。随后将大鼠模型转化为人源版本，并利用预测的brainECF PK数据结合结合动力学模型预测大鼠和人体SERT占据率曲线。

三、研究结果

3.1 逐步模型比较揭示机制贡献

通过逐步纳入主动BBB内流转运和脑代谢，研究人员系统比较了不同模型构型对氟伏沙明大鼠brainECF PK的预测能力。仅含BBB被动转运的模型无法捕捉观测到的非线性脑分布特征，而联合纳入主动BBB内流转运与脑代谢的LeiCNS-PK3.5-FLV模型能够准确预测观测的大鼠brainECF PK数据，表明这两个机制共同作用而非单一机制足以解释氟伏沙明的非线性脑动力学。

3.2 脑代谢贡献呈剂量依赖性

预测的未结合氟伏沙明brainECF PK的AUC_0-6h显示，脑代谢的贡献随剂量增加而增强，呈剂量依赖性特征。这一结果强调了脑代谢在捕捉所研究剂量范围内观测到的非线性行为中的关键作用，说明脑代谢饱和可能是非线性脑分布的重要驱动因素之一。

3.3 SERT占据率预测验证

利用最终模型预测的brainECF PK数据，结合结合动力学模型，研究人员预测了大鼠和人体中的SERT占据率曲线。预测结果与观测数据在定量指标2倍误差范围内一致，验证了模型对靶点占据率预测的可靠性，为临床药效学预测提供了转化基础。

四、讨论与结论

本研究结果对既往将氟伏沙明非线性脑ECF PK归因于BBB主动外排转运的观点提出了直接挑战。研究证明，主动BBB内流转运与脑代谢的联合作用可充分解释氟伏沙明的非线性脑动力学，而非此前认为的主动外排机制。这一机制性认识修正有助于更准确地理解氟伏沙明的脑内处置过程，并为脑ECF PK和SERT结合的转化预测提供更精确的模型基础。

研究结论指出，联合纳入主动BBB内流转运和脑代谢的LeiCNS-PK3.5-FLV模型能够准确预测大鼠brainECF PK，并成功转化至人源版本用于SERT占据率预测。该研究为中枢神经系统药物脑PK的机制性建模提供了新范式，对SSRI类药物的脑靶点占据预测和临床剂量优化具有重要参考价值。