柯根碱通过靶向 TSPO 调节能量代谢治疗溃疡性结肠炎的机制

《European Journal of Pharmacology》：Mechanism of koumine in treating ulcerative colitis by targeting TSPO to regulate energy metabolism

　　

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  Koumine（高乌头明碱）首次被记录对溃疡性结肠炎具有治疗效果。
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  Koumine是TSPO的高亲和力配体，其疗效依赖于TSPO。
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  Koumine通过靶向TSPO调节能量代谢来改善溃疡性结肠炎。
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  靶向能量代谢代表了溃疡性结肠炎药物开发的一条新途径。

引言

溃疡性结肠炎（UC）是一种影响直肠和结肠的长期炎症性疾病。UC的主要临床表现为腹痛、腹泻和血便，有时可能伴有体重下降、里急后重或呕吐（Vieujean等人，2025）。在发达国家中，UC的发病率超过0.3%，已成为全球范围内的重要健康问题。此外，UC在新工业化国家的患病率正快速增长，年增长率接近15%（Ng等人，2017）。到2023年，全球UC的病例预计将达到500万例（Le Berre等人，2023）。尽管相关研究仍在进行中，但UC的发病机制仍知之甚少。目前的治疗方法，如氨基水杨酸类药物、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂，旨在暂时减缓疾病进展并降低并发症风险，提供症状缓解而不针对根本原因（Feuerstein等人，2020；Ko等人，2019；Rubin等人，2019）。此外，鉴于现有药物治疗对某些患者无效，对于10%至20%的难治性UC患者，最终可能需要行结肠切除术。了解UC的发病机制并确定具有独特分子靶点和机制的新型治疗药物是当前UC研究中的重要优先事项（Honap等人，2024）。

尽管对UC的确切病因尚无完整的理解，但临床证据突显了肠道屏障受损作为关键的病理改变（Majumder等人，2024）。受损的屏障会增加肠道通透性，使管腔内的抗原得以穿过，从而破坏黏膜免疫并引发炎症（Chen等人，2025；Fu等人，2025）。肠道屏障的结构和功能完整性依赖于紧密连接蛋白的表达，如E-钙黏蛋白、ZO-1、occludin以及黏蛋白Muc2（Breugelmans等人，2022；Fan等人，2025）。UC患者 consistently表现出这些蛋白表达降低。因此，维持肠道屏障功能已成为当前UC药物开发的重点（Kong等人，2024；Rath等人，2023）。

鉴于大多数细胞功能的维持——包括肠道屏障完整性——都是能量依赖性的，Roediger, W.E.早在1980年就提出UC可能是一种能量缺乏性疾病（Roediger，1980）。由于线粒体是细胞内能量的主要来源，近年来线粒体介导的能量调控在UC发病机制中的作用已逐渐得到认可（Dudzińska等人，2025；?zsoy等人，2022；Stange，2021）。转位蛋白18 kDa（TSPO）是一种含有169个氨基酸、具有五个α螺旋环的跨膜蛋白，主要位于线粒体外膜上。研究表明，TSPO在细胞增殖、凋亡、线粒体呼吸以及甾体和血红素生物合成等过程中发挥作用（Rupprecht等人，2010）。近期的研究强调了TSPO在线粒体结构和能量动态中的作用，揭示在C57BL/6小鼠中消除TSPO会导致ATP产量显著减少（Banati等人，2014）。关键的是，在UC患者和前临床研究中均检测到肠道上皮细胞线粒体中TSPO表达升高。据报道，给予外源性TSPO配体氟硝西泮可减少大鼠UC模型中的直肠出血、组织学损伤和炎症介质的释放（Ostuni等人，2010）。这些发现共同表明，靶向TSPO调节能量代谢可能提供一种维持肠道屏障功能的策略，从而有望为UC治疗药物的开发揭示新的治疗靶点。

在中国马钱属植物Gelsemium elegans的碱类单体中，Koumine作为一种单萜吲哚生物碱已被鉴定为主要活性成分，其毒性显著降低——约为总马钱碱类的1/92.6。在过去十年中，我们的研究小组系统地评估了Koumine的药物开发潜力，重点关注其药学性质、药理学、药代动力学和安全特征。研究表明，Koumine在管理类风湿性关节炎和神经病理性疼痛方面高度有效，具有无耐受性和依赖性风险、安全性良好和成药性优良等优势。这些发现强调了其作为开发新药可行选择的潜力（Lin等人，2023；Lu等人，2022）。我们团队之前的研究揭示Koumine作为TSPO的正性别构调节剂，已通过多项体外和体内实验得到验证（Xiong等人，2021a；Xiong等人，2021b）。此外，考虑到类风湿性关节炎和UC均被归类为免疫介导的炎症性疾病，因此有必要探讨Koumine是否具有抗UC效果，以及这种治疗效果是否由TSPO介导。

因此，本研究调查了与UC相关的基本病理改变。我们首先评估了Koumine在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的急性和慢性UC小鼠模型中的治疗效果。接下来，我们利用多学科技术，如阿尔新蓝（AB）/过碘酸-希夫（PAS）染色、免疫荧光和活体成像系统（IVIS）成像，评估该治疗对肠道屏障功能的保护作用。我们进一步通过监测TSPO表达水平和利用基因工程TSPO基因敲除小鼠来确定TSPO是否为Koumine抗UC效果的介导因子。此外，我们利用广泛靶向能量代谢组学技术来调查Koumine诱导的潜在能量代谢改变，阐明Koumine通过TSPO介导的调控能量代谢和恢复肠道屏障完整性来改善UC的机制。本研究加深了对UC发病机制的理解，从而为Koumine作为新型治疗药物的开发提供了理论和实验基础。此外，它还为未来的UC药物发现确定了新的可成药靶点和治疗途径。

章节摘要

实验动物

雄性C57BL/6小鼠（野生型，7-8周龄，20-22 g）购自北京维通利华实验动物技术有限公司。TSPO^-/- C57BL/6小鼠由赛业生物通过CRISPR/Cas9技术构建，并在福建医科大学实验动物中心繁育。小鼠饲养于无特定病原体环境中，光照周期为12小时，温度维持在22至24 °C，湿度为50至60%，食物和水自由取用。动物

Koumine改善DSS诱导的小鼠急性UC

急性UC通过2.5% DSS诱发（图1A）。使用多参数方法系统地评估了Koumine在急性期的治疗效果。根据结果，正常组小鼠体重持续增加并形成粪便颗粒，DAI评分始终保持在低水平。然而，DSS处理后第6天小鼠体重明显下降（P < 0.01；图1B），至第天观察到进一步下降

讨论

UC的起源不明确以及现有治疗效果有限突显了对新治疗策略的迫切需求。中医药主要来源于天然植物，具有环境影响小和不良反应发生率低等优点。它是数千年中医药演进的结果，并在临床实践中对UC显示出有效的治疗效果（Liu等人，2022；Wang等人，2024）。

结论

综上所述，本研究表明Koumine通过靶向TSPO调节能量代谢，从而维持肠道屏障功能，为UC提供治疗益处（图8）。为推进Koumine在UC治疗中的临床应用，需要开展涉及雄性和雌性小鼠以及更广泛范围的UC动物模型的实验。这将有助于揭示当前研究中尚未探索的UC发病机制的性别特异性特征

CRediT作者贡献声明

Ting Zhuang：正式分析。Ying Xu：资源、资金获取。Jian Yang：监督指导、资金获取、概念化。Bojun Xiong：撰写——初稿、项目管理、资金获取、数据整理、概念化。Siyu Lai：调查研究。Changxi Yu：监督指导、概念化。Xiaoxin Zhang：正式分析。Yanping Su：资源、资金获取。Shumei Cai：调查研究。Siyi Lin：调查研究

伦理声明

本研究按照ARRIVE（动物研究：活体实验报告）指南进行。本研究经福建医科大学动物伦理委员会批准。（批准号：IACUC FJMU 2022-0593）

伦理批准和参与同意

所有小鼠饲养于福建医科大学实验动物中心的SPF动物设施中，并维持恒温及12小时光/暗周期（IACUC FJMU 2022-0593）。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文内容的财务或个人关系。

数据可用性

数据可根据要求提供。

利益冲突声明

? 作者声明，没有已知可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到国家自然科学基金（资助编号：82404608）、福建省科技重大攻关计划（资助编号：2023Y9012和2023Y9013）、中央引导地方科技发展专项（资助编号：2023L3008）、福建省自然科学基金（资助编号：2022J01675）、福建省人才项目（资助编号：087376）以及高层次人才的

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