新型万古霉素衍生物LYSC98的药代动力学评价

《European Journal of Pharmacology》：Pharmacodynamic Evaluation of the Novel Vancomycin Derivative LYSC98

　　

摘要

LYSC98 是通过万古霉素化学修饰获得的新型合成衍生物。本研究利用最小抑菌浓度（MIC）测定和小鼠全身感染及中性粒细胞减少大腿感染模型，系统评估了 LYSC98 对多种临床重要病原体的抗菌效果。LYSC98 对革兰氏阳性菌株具有活性，针对万古霉素敏感分离株的 MIC 一般高于或等同于万古霉素；然而，它对万古霉素耐药肠球菌（VRE）表现出增强的活性，MIC 比万古霉素低 8 倍以上。在两种动物模型中，LYSC98 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、万古霉素中介性金黄色葡萄球菌（VISA）、青霉素中介性肺炎链球菌（PISP）、青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）和 VRE 均具有活性。在全身感染模型中，LYSC98 对 MRSA、VISA、PISP、PRSP 和 VRE 菌株的半数有效剂量（ED₅₀）显著低于万古霉素，与替考拉宁相比无显著差异或显著更低。在中性粒细胞减少大腿感染模型中，LYSC98 经两次静脉给药（2、4 和 8 mg/kg），相对于 24 小时感染对照，对 MRSA 菌株实现了 2.30–4.93 log₁₀ CFU/大腿的细菌减少，显著优于相应剂量的万古霉素；相对于治疗开始时（2 小时对照）的细菌负荷，在 4 和 8 mg/kg 剂量下对两种菌株均实现了净杀菌效果，而在 2 mg/kg 剂量下细菌负荷维持在基线或以上。这些结果表明，在所检测的菌株、剂量和模型范围内，LYSC98 对所检测的革兰氏阳性菌种具有活性，且在部分感染模型中的效果优于万古霉素。

引言

抗菌药物耐药性已成为 21 世纪最紧迫的公共卫生挑战之一（GBD 2021 Antimicrobial Resistance Collaborators, 2024）。世界卫生组织 2024 年细菌优先病原体名录将耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和万古霉素耐药粪肠球菌（VREF）均列入高优先级别（Sati et al., 2025）。在中国，CHINET 监测数据显示 MRSA 的检出率为 28.4%（Guo et al., 2025），北京重症监护室的筛查结果显示 VRE 粪便携带率约为 31%，主要携带 vanA 和 vanM（Chen et al., 2015; Yan et al., 2023）。这些病原体的耐药性由修饰药物靶点或药物本身的酶和辅助蛋白介导（Mishra et al., 2026），这持续推动了对新型抗耐药革兰氏阳性病原菌药物的研发需求。

包括万古霉素（VAN）和替考拉宁（TEI）在内的糖肽类抗生素，自六十多年前引入以来，一直是严重革兰氏阳性菌感染治疗的核心药物。万古霉素于 1958 年问世，尽管其杀菌动力学缓慢且呈时间依赖性、治疗窗口狭窄，并有充分记录的肾毒性（Liu et al., 2011; Rybak et al., 2020），但目前仍是严重革兰氏阳性菌感染的关键药物。万古霉素及相关糖肽类抗生素的广泛使用推动了耐药菌株的选择和传播：早在 1996 年就报道了万古霉素敏感性降低的分离株，随后出现了万古霉素中介性金黄色葡萄球菌（VISA）以及完全耐药的 VRSA 和 VRE。临床上重要的革兰氏阳性病原体中万古霉素耐药性通过三种不同机制产生：肠球菌中 van 基因簇介导的肽聚糖前体重塑为 D-Ala-D-Lac 或 D-Ala-D-Ser 末端（Stogios and Savchenko, 2020）；VISA 中细胞壁增厚并产生诱饵性 D-Ala-D-Ala 残基（Fait et al., 2024; Howden et al., 2010）；以及来自共感染 VRE 的水平 vanA 转座子转移导致完全耐药的 VRSA（Cong et al., 2020）。这些限制因素，加上对新兴耐药表型活性持续下降的态势，共同推动了对下一代糖肽类抗生素的研发。

LYSC98 是一种新型万古霉素衍生物，保留了万古霉素的七肽苷元骨架，同时引入了侧链修饰（图 1），其抗菌谱与其他糖肽类相似，据报道对 VRE 具有活性。先前的研究报告了其在一只中性粒细胞减少小鼠大腿感染模型中对 MRSA 的单次给药剂量及剂量-暴露-反应关系（He et al., 2023），后续研究描述了其对耐药病原体的体外活性，并对细胞壁和膜损伤进行了初步机制观察（Xia et al., 2026）。两项研究均未对临床上遇到的各种耐药革兰氏阳性表型进行系统的体内药效评价。本研究旨在填补的关键空白在于缺乏对表型多样的革兰氏阳性病原体（MSSA、MRSA、VISA、PSSP、PISP、PRSP、VSE 和 VRE）的 LYSC98 系统性体内药效学评价。我们假设 LYSC98 的侧链修饰保留了糖肽类活性，并赋予了其体内疗效优势，使其在上述病原体引起的感染中具有疗效优势。因此，我们评估了 LYSC98 的体外抗菌谱，并在小鼠全身感染和中性粒细胞减少大腿感染模型中评价了其体内药效学，以 VAN 和 TEI 作为对照。

章节摘要

菌株与化合物

所有菌株均购自中国医学科学院医学微生物菌种保藏中心（CAMS-CCPM-A；北京，中国）。LYSC98（纯度：88.26%，批号：20191212）由上海莱意生物制药研发中心（上海，中国）提供。万古霉素盐酸盐粉末（纯度：91.79%，批号：310190314）和替考拉宁粉末（替考拉宁 A2，纯度：84.10%，批号：306T191010）由

MIC 测定

表 1 汇总了 LYSC98 和万古霉素（琼脂稀释法）针对 38 株分离株的比较体外活性。LYSC98 对革兰氏阳性菌（S. epidermidis、S. aureus、S. pneumoniae、S. saprophyticus、S. hominis、E. faecalis 和 E. faecium）表现出强效活性，但对革兰氏阴性菌（E. coli、K. pneumoniae、P. aeruginosa、A. baumannii、E. cloacae 和 S. flexneri）无明显活性（表 1）。LYSC98 的 MIC 范围为 ≤ 0.004

讨论

新型糖肽类抗生素 LYSC98 的结构依据反映了糖肽类合理重设计的更广泛范式，即糖肽类骨架的脂溶性修饰赋予除经典 D-Ala-D-Ala 结合以外的额外作用机制（Blaskovich et al., 2018; Paritala et al., 2025; Van Bambeke, 2015）。脂溶性侧链修饰使 LYSC98 与 VAN 区分开来，并在概念上使其与脂糖肽类保持一致，在该类中脂肪酸或烷基

结论

LYSC98 是一种新型侧链修饰的万古霉素衍生物，保留了糖肽类对受试革兰氏阳性菌的活性，包括难以治疗的耐药菌株，如 MRSA、VISA、PRSP 和 VRE，并在全身感染和中性粒细胞减少大腿感染模型中均有效。它对受试的革兰氏阴性菌无活性。在所检测的菌株、剂量和模型范围内，LYSC98 在部分耐药感染模型中的活性强于 VAN，而

CRediT 作者贡献声明

王鹏贺：调查、正式分析。李雪：撰写——审阅与编辑、方法学、调查。卢芳芳：方法学、调查。杨心怡：调查、资金获取、正式分析。尤学福：撰写——审阅与编辑、监督、资金获取、概念化。王秀坤：撰写——原稿撰写、方法学、调查、正式分析、概念化。李国强：调查。李丛然：撰写——审阅与编辑、撰写——

未引用参考文献

欧盟/欧洲经济区抗菌药物耐药性，2024；GBD 2021 抗菌药物耐药性合作者，2024。

伦理声明

本研究按照 ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经中国医学科学院药物研究所动物护理与福利委员会批准。（批准号：20200303D902）

机构审查委员会声明

本研究按照《赫尔辛基宣言》的指南进行，并经中国医学科学院药物研究所动物护理与福利委员会批准（批准号：20200303D₉02，批准日期：20200302）。

利益冲突声明

作者报告无利益冲突。

资金资助

本工作由中国国家重点研发计划（2024YFC2309300/2024YFC2309303，2024）；中国国家科技基础设施（NPRC-32，2020）；中国医学科学院医学科学创新基金（CIFMS）（2025-I2M-XHZY-026，2025）资助。

利益冲突声明

? 作者声明，他们不存在可能影响本文所报告工作的已知的竞争性经济利益或个人关系。

王秀坤|李雪|卢芳芳|王鹏贺|吴慧格|马明月|胡欣欣|聂统英|李国强|李丛然|杨心怡|尤学福