肝细胞癌患者术前定性甲胎蛋白状态下的绝对死亡率与时间变化死亡率：一项SEER队列研究

《European Journal of Surgical Oncology》：Absolute and time-varying mortality according to qualitative pretreatment alpha-fetoprotein status in hepatocellular carcinoma: a SEER cohort study

　　

摘要

引言

登记记录中的定性甲胎蛋白（AFP）状态可能有助于肝细胞癌（HCC）的预后评估，但恒定的风险比会掩盖绝对死亡负担、竞争性死因以及随时间的变化。

材料与方法

本研究分析了美国监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库中2010年至2015年期间诊断的HCC成人患者。在AFP分类之前选取索引记录。采用诊断时间调整的Cox模型、以AFP阴性为目标的匹配、60个月限制平均生存时间（RMST）、病因特异性限制平均时间损失（RMTL）、观察加权及灵活时间效应分析。

结果

在24,234名成人中，17,500例为AFP阳性，6,734例为AFP阴性。AFP阴性与AFP阳性相比的调整后风险比（HR）为：全因死亡0.729（95% CI 0.705–0.755），HCC特异性死亡0.682（0.657–0.709）；6,650对匹配的HR分别为0.795（0.766–0.825）和0.745（0.715–0.777）。AFP阴性患者的总RMST额外增加5.73个月（5.02–6.45）。AFP阳性患者因HCC死亡额外损失6.31个月（5.55–7.08），五年HCC死亡发生率高出9.40个百分点（7.78–10.97）。观察加权和组织学限制得出类似估计值。分段HR显示，在0–12个月及大于12–36个月内，AFP阴性组条件死亡风险较低；在大于36–60个月内关联接近无效；在大于60–120个月内HR大于1。

结论

定性AFP状态可区分早期和五年HCC死亡负担，但相对关联在随访期间并未持续维持。这些登记估计结果支持预后评估和病例组合解读，而非治疗选择。

引言

肝细胞癌（HCC）是导致癌症死亡的主要原因之一，其预后受肿瘤负荷、肝功能、体能状态和治疗可及性的影响1,2。治疗手段涵盖手术切除、肝移植、局部区域治疗及系统性治疗，因此诊断时的风险特征评估对多学科咨询以及外科肿瘤队列病例组合的解读具有重要意义2,3,4。甲胎蛋白（AFP）在此背景下被广泛检测，但目前的指南将其视为一种依赖于具体情境的生物标志物，而非独立的诊断测试3,4。

AFP的临床意义取决于其测量方式。定量AFP在生物学上具有异质性，而监测、流行病学和最终结果（SEER）变量仅记录治疗前的解释结果为阳性或阴性，不包含检测方法、浓度、连续轨迹或统一阈值[5]。既往SEER研究已证实，AFP阳性伴随不良肿瘤特征和更差的生存6,7,8。然而，重叠登记中的结果一致性无法提供外部验证。本研究仍需明确患者层面的估计目标，并量化绝对、竞争风险、可及性敏感及随时间变化的死亡模式。

因此，我们在成人唯一患者SEER队列中评估了登记记录的定性治疗前AFP状态。我们将细致的诊断时间调整与匹配后的相对和绝对结局相结合，采用基于Aalen–Johansen方法的病因特异性限制平均时间损失（RMTL）、逆观察概率加权（IPOW）及灵活时间效应分析。研究目标是人群层面的预后特征描述，而非估计AFP的因果效应、验证患者层面的预测模型或比较治疗方案。

章节摘要

研究设计、数据来源与索引记录定义

本回顾性人群队列研究使用了去标识化的SEER公开数据，并遵循流行病学观察性研究报告强化声明（STROBE）[16]。历史数据提取由研究组内部完成。由于完整的SEER*Stat会话和特定版本的提取元数据未予保留，我们仅报告可从冻结源文件中验证的信息。工作表包含主要部位为C22.0（肝脏）的HCC记录以及

队列构建与匹配

在30,518条候选记录中，29,891条满足所有非AFP记录层面的纳入标准，29,859条为成人记录，29,779名成人各贡献了一条最早的索引记录。24,234名患者的索引记录中观察到AFP结果，5,545例（18.62%）为边缘性或不可用。主要队列包括17,500例AFP阳性（72.21%）和6,734例AFP阴性患者。全因死亡19,666例，HCC特异性死亡16,142例，零月记录2,173条。通过反向方法计算的中位随访时间

讨论

本研究提供了基于定性治疗前AFP状态的患者层面死亡率方法学再估计。经过细致的诊断时间调整和匹配后，AFP阳性标志着显著的五年HCC死亡负担：AFP阴性患者的总RMST额外增加5.73个月，而AFP阳性患者因HCC死亡额外损失6.31个月。IPOW和组织学限制产生了类似的相对估计值。该关联不满足比例风险假设，

结论

登记记录的定性AFP状态可识别显著的早期和五年HCC死亡差异，但其相对关联在随访期间并未持续维持。这些估计结果支持人群预后、风险沟通和病例组合解读；它们并未界定数值阈值、因果效应或治疗选择规则。

伦理审批与参与同意

本研究使用了去标识化的SEER公开数据，未与参与者直接接触。本研究按照世界医学会《赫尔辛基宣言》的原则进行。数据获取和分析按照SEER研究数据使用协议执行。由于本研究使用去标识化的公开数据，无需正式的伦理委员会审查和个体知情同意。

出版同意

不适用。

数据与材料可用性

本研究分析的患者层面SEER数据可从美国国家癌症研究所SEER项目[17]获取，需遵守SEER访问要求及其研究数据使用协议；作者无法重新分发这些数据。分析代码、变量字典、模型规格及非识别性汇总输出作为补充材料提供。完整的SEER*Stat历史会话和特定版本的提取元数据未予保留，

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

作者贡献

J.W.开发了研究方法和软件，验证了结果，进行了正式分析，开展了研究调查，提供了资源，整理了数据，撰写了初稿，并制作了可视化图表。H.H.和F.L.构思并指导了研究，管理项目，获取了资金，并审阅和编辑了手稿。所有作者均审阅并批准了最终手稿，并对作品的完整性承担责任。

写作过程中人工智能及人工智能辅助技术的使用声明

在本工作准备过程中，作者使用了Codex（OpenAI）和Claude Code（Anthropic）辅助代码审查、可重复性检查、语言编辑和组织建议。作者对所有输出进行了必要的审阅和编辑，并对已发表文章的内容承担全部责任。这些工具未生成研究数据，也未能替代作者的统计解释。

资金支持

本研究得到了四川大学华西医院卓越学科1.3.5项目——临床研究与孵化项目（2021HXFH001）、国家自然科学基金青年科学基金项目（82303669）、四川省自然科学基金（2024NSFSC1896和2026NSFSC1935）以及四川省科技计划项目（2024YFFK0384）的支持。资金提供方未参与研究设计、数据收集、分析、解释、手稿撰写或

利益冲突声明

? 作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

不适用。

吴健霖|胡海杰|李付宇

四川大学华西医院普通外科胆道外科亚专业组，四川成都610041，中国