局部晚期肝门部胆道癌术前化疗后组织病理学反应的预后影响

《European Journal of Surgical Oncology》：Prognostic Impact of Histopathological Response After Preoperative Chemotherapy for Locally Advanced Perihilar Biliary Tract Cancer

　　

摘要

引言

目前，肝门部胆道肿瘤（BTC）的术前化疗尚未被确立为标准治疗方案，且关于术前治疗后病理反应的证据极为有限。本研究评估病理反应是否能预测根治性切除后的长期预后。

材料与方法

在2019年7月至2025年9月期间诊断为局部晚期肝门部BTC的患者中，我们回顾性分析了66例经术前化疗后接受根治性切除的患者。采用Evans分级系统和美国病理学家学会（CAP）肿瘤退缩评分评估病理反应。主要病理反应定义为Evans分级IIb–IV级或CAP评分0–1分。根据病理反应比较总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）。

结果

影像学反应显示有限的区分能力，63例患者被判定为疾病稳定，3例为部分缓解。按Evans分级，19例患者出现主要病理反应；按CAP评分，8例出现主要病理反应，其中包括5例病理完全缓解。主要病理反应与改善的OS和RFS显著相关。按Evans分级，5年OS率为94.1%对27.5%（P=0.006）；按CAP评分为100%对31.4%（P=0.033）。

结论

术前化疗的主要病理反应与良好的长期预后相关，可能为接受根治性切除的局部晚期肝门部BTC患者提供具有临床意义的预后信息。

引言

根治性切除仍然是肝门部胆道肿瘤（BTC）唯一具有潜在治愈可能性的治疗手段，包括肝门部胆管癌（PHCC）和累及肝门的特定类型胆囊癌（GbC）^{1, 2, 3}。然而，实现根治性切除通常需要高度侵入性的手术，如联合胆管切除的肝三叶切除术，且常需联合血管切除与重建或胰十二指肠切除联合肝切除术。这些手术具有较高的围手术期风险，且即使采取积极手术，长期肿瘤学预后仍令人不满意^{4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11}。

尽管辅助化疗已被越来越多地纳入术后管理，但许多肝门部BTC患者由于术后并发症、恢复延迟或体力状况恶化，未能充分受益于术后全身治疗^{12, 13}。这些局限性为探索术前策略提供了强有力的依据，以期更早、更可靠地实施全身治疗，并提高完成多学科治疗的可能性。

随着晚期BTC全身治疗的发展，这一未满足的临床需求日益凸显。在吉西他滨联合顺铂被确立为一线治疗方案之后，吉西他滨、顺铂联合S-1显示出改善的疗效，而在不可切除性疾病中加入度伐利尤单抗或帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂进一步改善了预后^{14, 15, 16, 17}。这些进展引发了将更有效的全身治疗方案在术前应用于肿瘤学高危患者的兴趣。然而，肝门部BTC的影像学反应评估尤为困难。大多数患者因梗阻性黄疸需要胆道引流，留置支架和引流相关的炎症可能掩盖肿瘤边界并干扰对局部肿瘤范围的评估。因此，基于大小的标准如RECIST可能无法充分反映术前治疗的生物学效应。

在乳腺癌、结直肠肝转移、胰腺癌和非小细胞肺癌中，术前治疗的病理反应已被报道作为长期预后的替代标志物^{18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27}。相比之下，在BTC中，病理反应很少被系统评估，尚未建立疾病特异性分级系统，其与生存的关系在很大程度上仍未知，尤其是对于发生在或累及肝门的肿瘤^[28]。因此，尚不清楚组织病理学反应是否能在肝门部BTC中提供超越传统影像学评估的具有临床意义的预后信息。本研究因此旨在调查组织病理学反应是否与生存相关，以及其在接受根治性手术的局部晚期肝门部BTC患者中是否提供了超越RECIST的预后区分能力。

章节摘要

研究设计与人群

本单中心回顾性队列研究纳入了2019年7月至2025年9月期间在顺天堂大学医院确诊的肝门部BTC患者，包括PHCC和累及肝门的GbC。在此期间，共识别出231例肝门部BTC患者。其中47例接受最佳支持治疗，49例直接接受手术，135例因肿瘤不可切除或临界可切除或剩余肝体积不足而接受全身化疗。

患者特征

共纳入66例接受术前化疗后行根治性切除的患者，包括57例PHCC和9例累及肝门的GbC（图1）。大多数患者术前需要胆道引流（60例，90.9%），27例（40.9%）出现术前胆管炎。34例（51.5%）接受GCS方案，31例（47.0%）接受GCD方案，1例（1.5%）接受GCP方案。术前治疗周期数

讨论

本研究显示，术前治疗的病理反应与需要高度侵入性手术的局部晚期肝门部BTC患者的长期生存密切相关。相比之下，影像学反应显示有限的区分价值，尽管病理退缩和预后存在显著异质性，几乎所有患者仍被判定为疾病稳定（SD）。这些发现表明，在本队列中，切除标本所捕捉到的信息

结论

总之，本单中心回顾性研究表明，术前化疗的主要病理反应与接受根治性手术的局部晚期肝门部BTC患者的良好长期预后显著相关。综合来看，我们的发现表明，病理反应可能为接受根治性切除的局部晚期肝门部BTC患者提供具有临床意义的预后信息。进一步

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。

CRediT作者贡献声明

小池秀一：概念构思、方法学、验证、正式分析、调查、撰写—原始草稿、可视化。高桥淳：概念构思、方法学、验证、撰写—审阅与编辑。藤泽政弘：验证、撰写—审阅与编辑。大波胜：验证、撰写—审阅与编辑。竹田佳典：验证、撰写—审阅与编辑。福村优希：验证、撰写—审阅与编辑。古寺嘉人：验证、撰写—审阅与

数据可用性声明

本研究期间生成和/或分析的数据集可通过合理请求向通讯作者获取。

资金声明

本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。

利益冲突声明

? 作者声明不存在已知的可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。

致谢：

作者将本工作献给已故的高桥淳医生，其宝贵的科学指导与贡献是本研究的基础。

小池秀一|高桥淳|藤泽政弘|大波胜|竹田佳典|福村优希|古寺嘉人| mise良弘|吉冈隆二|斋浦明

顺天堂大学医学部肝胆胰外科，日本东京