《European Journal of Surgical Oncology》：Microbiology-guided antimicrobial prophylaxis, surgical site infection and delivery of adjuvant chemotherapy after resection of perihilar cholangiocarcinoma
编辑推荐：
**摘要**
**背景**：手术部位感染（SSI）是肝门部胆管癌（pCCA）切除术后最主要的并发症。术前胆道操作可导致胆道被耐药微生物定植，从而限制了标准围手术期预防用药的有效性。微生物学指导的预防性抗菌方案能否改善结局，以及脓毒症是否会损害辅助化疗的实施，
**摘要**
**背景**：手术部位感染（SSI）是肝门部胆管癌（pCCA）切除术后最主要的并发症。术前胆道操作可导致胆道被耐药微生物定植，从而限制了标准围手术期预防用药的有效性。微生物学指导的预防性抗菌方案能否改善结局，以及脓毒症是否会损害辅助化疗的实施，目前尚不清楚。
**方法**：研究开展了一项回顾性队列研究，纳入在英国一家三级医疗中心接受pCCA切除术的连续患者（2009—2026年）。常规术中胆汁培养结果促使研究人员于2019年将机构预防性抗菌方案从头孢呋辛联合甲硝唑改为替考拉宁联合哌拉西林-他唑巴坦。主要结局为SSI。自2017年4月辅助卡培他滨成为常规治疗后，研究人员按SSI状态比较了该时期接受切除术患者的化疗接受情况及时机。
**结果**：共有74例患者在修订方案前接受管理，58例在修订方案后接受管理。胆道定植近乎普遍存在（92%对88%）。在基线培养阳性患者中，70%检出对头孢呋辛/甲硝唑耐药，而14%对修订方案耐药。SSI发生率从42/74例（57%）降至17/58例（29%；p=0.003），主要由器官/腔隙感染下降驱动（46%对24%；p=0.033），且在校正后仍与修订方案相关（OR 0.31，95% CI 0.13—0.72）。在67例BILCAP后时代患者中，发生SSI者中16%在12周内开始化疗，而未发生SSI者为50%；在化疗接受者中，至首个周期开始的中位时间分别为104天对78天（p=0.010）。
**结论**：微生物学指导的预防性抗菌方案与SSI的临床相关降低相关。减少脓毒性并发症不仅限于降低围手术期 morbidity，还可避免辅助化疗的延迟。
**微生物学指导的抗菌预防、手术部位感染及肝门部胆管癌切除术后辅助化疗的实施**
**1. 研究背景与问题**
肝门部胆管癌（perihilar cholangiocarcinoma, pCCA）是一种起源于胆管上皮的原发性肝胆系统恶性肿瘤，在西方国家发病率呈上升趋势，约占胆管癌诊断总数的60%。根治性切除是唯一可能治愈的手段，但由于胆道重建的复杂性和常需联合大范围肝切除，围手术期并发症发生率极高。手术部位感染（surgical site infection, SSI），尤其是腹腔内感染，是术后最主要的并发症，当代文献报道其发生率高达50%—75%，远超其他腹腔内肿瘤切除术后的感染水平。
与大多数接受腹腔手术的患者不同，pCCA患者几乎均需接受术前胆道引流以缓解梗阻性黄疸并获取组织学诊断标本。内镜下或经皮穿刺操作可促使细菌和真菌易位并在留置支架上形成生物膜，从而促进胆道定植；而针对胆管炎的反复抗菌治疗或操作前预防用药进一步筛选出耐药菌株。因此，pCCA患者的胆道菌群与常规腹腔手术所见不同，传统围手术期预防方案可能无法提供充分覆盖。
脓毒性并发症的后果现已延伸至围手术期之外。虽然辅助卡培他滨被推荐用于胆道癌切除术后，但BILCAP试验在意向性治疗人群中未达到主要终点，其采纳依赖于预先设定的符合方案分析和校正敏感性分析。发生严重并发症的患者可能无法耐受辅助治疗，或开始治疗时间延迟，但术后脓毒症在多大程度上损害辅助治疗的实施尚未被量化。尽管多项研究描述了pCCA定植胆汁的微生物学特征，但关于这些信息能否转化为改善围手术期抗菌策略和临床结局的证据仍然有限。为此，研究人员实施了常规术中胆汁培养监测，并根据本地药敏数据修订了机构预防性抗菌方案。
**2. 研究设计与方法**
本研究为回顾性队列研究，纳入2009年2月至2026年1月期间在英国一家区域肝胆中心接受根治性切除的132例疑似pCCA连续患者，数据来自前瞻性维护的手术数据库，报告遵循STROBE声明。研究经机构临床审计与研究治理委员会批准并豁免个体知情同意。
2019年3月之前，机构指南推荐麻醉诱导时静脉使用头孢呋辛联合甲硝唑。经术中胆道微生物学监测显示该方案耐药率居高不下后，指南修订为静脉替考拉宁联合哌拉西林-他唑巴坦。修订方案实施前管理的患者构成基线队列（n=74），此后治疗的患者为实施后队列（n=58）。13例最终组织学为良性或非pCCA病变的患者被保留在审计队列中，因其手术时围手术期管理相同，排除将引入选择偏倚。
主要结局为SSI，采用改良美国疾病控制与预防中心定义分类。次要结局包括90天死亡率、住院时间、重症监护室再入住率、艰难梭菌感染及按国际肝脏外科研究组（ISGLS）标准分级的肝切除术后肝衰竭。辅助化疗分析限定于2017年4月（该中心辅助卡培他滨成为常规的时点）后经病理确诊为恶性肿瘤的患者。多变量logistic回归检验方案与SSI之间的关联，协变量按生物学合理性先验指定，并同时采用最大似然法和Firth惩罚似然法拟合。
**3. 主要研究结果**
**3.1 队列特征**
各队列总体可比，但实施后队列年龄较大，术前ERCP和支架更换次数更多。血管切除和手术时长相似，但肝切除分布存在差异。实施后队列术中失血量中位数略低。术后预防用药使用更规律且持续时间更长（中位数3天对0天；p<0.001）。
**3.2 手术部位感染**
SSI发生率从实施前的42/74例（57%）降至实施后的17/58例（29%；p=0.003），主要归因于器官/腔隙感染减少（46%对24%；p=0.033）。修订方案在未校正分析（OR 0.32，95% CI 0.15—0.65）和校正预设协变量后（OR 0.31，95% CI 0.13—0.72）均与SSI风险降低相关，Firth惩罚估计基本不变（OR 0.34，95% CI 0.15—0.76），表明结果并非事件数量造成的伪象。术后敏感性分析中，将切除范围建模为三水平变量后，过量风险局限于三区段切除（OR 3.82，95% CI 1.34—11.68），修订方案关联虽减弱但持续存在（OR 0.34，95% CI 0.14—0.81）。
**3.3 胆道定植与抗菌药物敏感性**
基线队列82%患者获取了术中胆汁样本，其中92%培养阳性，主要菌群为肠道细菌，以大肠埃希菌和肠球菌属为主，另有阴沟肠杆菌、克雷伯菌属和柠檬酸杆菌属等其他肠杆菌目细菌。17例（28%）检出真菌定植，均合并细菌生长。在培养阳性患者中，70%（39/56）携带对头孢呋辛和/或甲硝唑耐药菌株，而仅14%（8/56）携带对替考拉宁和/或哌拉西林-他唑巴坦耐药菌株。两队列微生物负担相似，多微生物生长比例和培养阴性率均相当，菌群分布稳定，且对两种方案的耐药率无显著差异。在107例胆汁培养阳性患者中，携带耐药菌株与后续SSI显著相关（OR 7.90，95% CI 3.41—19.40；p<0.001）。
**3.4 胆汁与术后培养的一致性**
59例SSI患者均进行了术后微生物采样，引流液为最常见阳性标本。术后感染分离菌株与术中胆汁菌株高度对应：在可获得术中培养的器官/腔隙感染患者中，76%（26/34）观察到完全一致（所有术后分离菌株均在胆汁中鉴定到）。真菌病原体在48例器官/腔隙感染中的14例（29%）被分离，但胆道真菌定植对侵袭性真菌感染的预测价值较差。
**3.5 辅助化疗**
67例确诊恶性肿瘤患者在BILCAP后时代接受切除，其中45例（67%）接受了辅助化疗。SSI患者中化疗接受率低于无SSI患者（56%对74%），但差异未达统计学显著性（p=0.180）。对化疗时机的影响更为显著：SSI患者中仅16%（4/25）在切除后12周内开始化疗，而无SSI者为50%（21/42）。在接受化疗的45例患者中，SSI组开始治疗的中位时间为术后104天（IQR 86—122），无SSI组为78天（IQR 67—91）（p=0.010）；器官/腔隙感染后延迟最长（中位110天）。
**4. 讨论与结论**
本单中心队列研究显示，实施微生物学指导的围手术期预防方案后，SSI发生率几乎降低50%，主要由器官/腔隙感染显著减少驱动；脓毒性并发症与辅助化疗开始时间的实质性延迟相关。胆道定植近乎普遍，基线培养阳性患者中70%携带对当时所用预防方案耐药的菌株，与既往报道一致。多项观察结果支持SSI降低并非时间变化的伪象：两队列胆道菌群分布及对两种方案的耐药率均保持稳定；切除范围差异虽在敏感性分析中减弱了方案效应但未消除关联；对诱导方案耐药本身与后续感染强相关，耐药菌株与术后培养的高度一致性支持感染胆汁为主要感染源。
研究存在以下局限：回顾性前后对照设计无法完全排除围手术期护理时间性改善带来的残余混杂；术后预防用药时长在同一时期增加，虽非修订方案指定内容，但两者同步变化故贡献难以完全分离；三区段切除在基线队列更常见且与感染独立相关，手术复杂性的贡献无法排除；化疗分析中三区段切除在SSI患者中更常见，切除范围可能同时促成感染和辅助治疗延迟。多变量模型拟合为每变量7.4个事件，低于常规目标10个，故同时报告惩罚估计。化疗接受分析检验效能不足，时机分析限于接受者故可能低估感染导致的延迟。常规培养方法可能低估苛养菌或厌氧菌，但反映了常规临床实践并最大化研究结果的适用性。胆道引流几乎均为内镜下进行，结果可能不适用于经皮引流为主的中心。
结论认为，pCCA切除患者胆道定植和SSI发生率极高。微生物学指导的预防方案的落实与SSI的临床相关降低相关，尤其是器官/腔隙感染；脓毒性并发症与辅助化疗开始时间的实质延迟相关。尽管观察性设计、术后处方同步变化及手术范围残余差异排除了确定性因果推断，本研究支持将常规术中胆汁培养监测作为使经验性预防方案与本地微生物学保持一致的策略，并将预防脓毒性并发症确定为改善辅助治疗实施质量的潜在途径。
