Fc受体与FcRn通路的药理学靶向：免疫介导性疾病中的治疗性抗体工程

《European Journal of Pharmacology》：Pharmacological Targeting of Fc Receptor and FcRn Pathways: Therapeutic Antibody Engineering in Immune-Mediated Disorders

　　# 摘要治疗性抗体的Fc结构域是决定疗效、安全性和药代动力学分布的主要药效学因素，因为它调控与Fc受体和新生儿Fc受体（FcRn）的相互作用。Fc工程的进展使得能够合理地调控抗体依赖性细胞细胞毒性、抗体依赖性细胞吞噬作用、补体激活和IgG循环，从而改善抗体类生物制剂的药代动力学和药效学特征。在本综述中，我们讨论Fc介导信号传导的结构基础，并总结FcγR和FcRn导向的工程策略如何被应用于癌症、自身免疫病、过敏和某些慢性炎症性疾病。特别强调Fc糖基工程、Fc沉默或增强以及FcRn拮抗的药理学后果，以及在实践中说明这些原理的临床阶段药物。我们还讨论转化挑战，包括受体多态性、组织特异性反应变异性、免疫原性和可开发性。总体而言，Fc工程已成为优化下一代抗体疗法的核心药理学策略。# 引言抗体的可结晶片段（Fc）结构域是调控免疫反应的核心组成部分，作为与免疫细胞上表达的Fc受体（FcRs）结合的界面。通过与这些受体结合，Fc结构域可以促进激活或抑制信号通路，从而影响抗体介导疗法的疗效和结果1, 2。Fc结构域的结合功能与增强的抗体依赖性细胞细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖性细胞毒性（CDC）有关，这些是癌症免疫治疗和病原体靶向与清除的关键机制3, 4。相反，Fc结构域的抑制功能对于调控/调节免疫反应和防止自身免疫疾病（如类风湿性关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE））至关重要⁵。激活性和抑制性FcRs在调控免疫反应中发挥相反的作用^{5, 6}。在治疗应用中，Fc结构域生物工程的概念已经导致了新型治疗策略的发展，旨在调控Fc结构域与FcRs之间的相互作用，或者通过修改Fc结构域本身来改变其对特定FcRs的亲和力，或者设计选择性地与免疫细胞上激活性或抑制性FcRs结合的抗体；从而增强或减弱免疫反应的预期水平。通过在Fc结构域中进行特定突变的工程改造，研究人员可以调整结合亲和力和特异性，从而增强或抑制ADCC、ADCP和CDC^{7, 8}。相比之下，可变片段抗原结合（Fab）抗体工程主要专注于优化抗原结合位点，这对于靶向特异性和亲和力至关重要。然而，尽管Fab修饰可以间接影响抗体行为，并且在某些情况下通过构象或变构效应影响新生儿Fc受体（FcRn）或FcγR结合，但它们不像Fc生物工程那样直接调控效应功能^{9, 10, 11, 12}。先前的里程碑式综述已经建立了Fc生物工程的原理和功能，包括Fc介导的效应调控、糖基工程和FcRn靶向策略以改善抗体药代动力学。在这些基础之上，本综述将Fc生物工程纳入更广泛的疾病背景框架中。特别是，我们重点关注Fc结构域的结构和翻译后工程如何重塑Fc/FcR相互作用、受体信号传导和效应功能。我们进一步讨论这些相互作用如何决定免疫激活和免疫抑制在治疗中的平衡。通过将Fc生物物理学与Fc/FcR介导的免疫调控联系起来，我们旨在提供一个机制框架，讨论它们在癌症免疫治疗、过敏和自身免疫并发症以及某些慢性炎症、代谢或退行性疾病中的相关性。因此，以下章节将从Fc结构和受体生物学过渡到潜在的转化应用，强调既有的设计原则和新兴的优化抗体功能在免疫介导疾病中的应用机会。# 各节摘要## Fc结构的抗体药理学决定因素概述抗体结构、Fc区域变体、Fc受体类型以及Fc介导免疫反应的主要机制，见图1。## Fc受体类型FcRs是介导抗体与免疫系统相互作用的重要膜蛋白³⁸。FcRs可根据其靶向免疫球蛋白（Ig）亚类分为几类，包括针对IgG的FcγRs、针对IgE的Fc?Rs（Fc epsilon受体）、针对IgA的FcαRs（Fc alpha受体）、针对IgM的FcμR（Fc mu受体）以及针对IgD的FcδR（Fc delta受体）³⁹。FcRs的结构使其能够与各种Ig亚类差异结合。例如，I型FcRs...## Fc介导免疫调控的药理学原理Fc基抗体的治疗结果由一组有限的机制规则决定，这些规则将Fc结构与受体结合及下游免疫信号传导联系起来。结构特征如亚型、铰链区柔韧性、CH2/CH3构象以及Fc糖基化调控与激活性和抑制性Fc受体的结合，从而影响ADCC、ADCP、CDC、细胞因子产生和免疫耐受^{14, 52}。同时，FcRn结合调控抗体循环和血清持久性...## Fc工程在免疫介导疾病中的药理学应用Fc结构域、FcRs和免疫效应细胞之间的相互作用对于各种疾病的病理和治疗结果都至关重要。以下我们讨论这些相互作用在癌症、自身免疫性疾病、过敏、感染和慢性退行性疾病中的应用，突出Fc生物工程在调控/调节免疫激活与抑制平衡方面的潜力。为确保一致性，每个疾病小节专注于相关的Fc/FcR机制...## 临床阶段的Fc工程和FcRn靶向治疗在临床研究中，Fc-FcR相互作用正被靶向或修饰以诱导免疫激活（例如针对癌细胞）或调节不良免疫反应（例如在自身免疫或过敏中）。许多治疗性抗体依赖于ADCC，优化Fc-FcR相互作用可改善这一机制，可能带来更好的肿瘤清除效果。XmAb5574（MOR00208）是一种单克隆抗体，靶向CD19，这是B细胞淋巴瘤和白血病上的一个分子。其生物工程改造的Fc结构域...## Fc药理学的未来方向Fc生物工程正越来越多地整合到下一代治疗模态中，超越了传统的单克隆抗体。在多特异性抗体中，Fc设计有助于优化链配对、稳定性和受控受体结合，从而支持局部免疫调控^{52, 54, 256}。在抗体-药物偶联物中，Fc特性对于药代动力学仍然重要，也可以影响效应功能和安全，使Fc优化成为...## Fc受体多态性和个体间变异性尽管Fc生物工程具有治疗前景，但几项技术和转化挑战限制了其临床应用^{1, 266}。首先，可制造性仍然是一个主要问题，因为Fc修饰如氨基酸替换、改变的糖基化模式或更复杂的抗体结构可能影响折叠效率、产品均一性、稳定性和大规模生产的可行性。其次，生物工程改造的Fc结构域可能引入新表位，改变...## 结论1. Fc生物工程已发展成为一种通过改变Fc/FcR相互作用、受体信号传导和效应结果（包括ADCC、ADCP和CDC）来调节抗体功能的理性策略。2. 结构特征如Ig亚型、糖基化、铰链区柔韧性和FcRn结合决定了抗体是否优先促进免疫激活或免疫抑制。3. Fc受体的遗传多态性影响疾病易感性和患者反应，支持向...方向发展。## CRediT作者贡献声明**Ali Zarrabi：** 撰写 – 审阅与编辑，监督，方法论，概念化。**Massoud Vosough：** 撰写 – 审阅与编辑，验证，监督，资源，项目管理，方法论，经费获取，概念化。**Milad Chizari：** 撰写 – 初稿，调查，形式分析。**Elham Rismani：** 撰写 – 初稿，调查，形式分析。**MohammadJavad Sadrzadeh：** 撰写 – 审阅与编辑，监督。**Arezoo Khosravi：** 撰写 – 审阅与...## 利益冲突声明作者声明不存在潜在的利益冲突。## 伦理批准声明不适用。## 资助本研究未获得公共、商业或非营利部门任何机构的特定资助。## 利益冲突声明? 作者声明他们不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些可能影响本论文中报告的工作。Saeed Mobini | Milad Chizari | Elham Rismani | MohammadJavad Sadrzadeh | Arezoo Khosravi | Ali Zarrabi | Massoud Vosough