《European Journal of Pharmacology》：Resolving the dual nature of NADPH oxidase 4 in cardiac fibrosis for selective therapeutic targeting: A narrative review
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•NOX4在心脏中具有双重作用，其效应取决于活性氧（ROS）水平、所在亚细胞区室、细胞类型及疾病阶段。•线粒体定位的NOX4有害；内质网/线粒体相关膜（MAM）定位的NOX4具有保护作用，因此笼统地抑制NOX4可能有害。•Setanaxib（GKT137831）在二期临床试验
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NOX4在心脏中具有双重作用，其效应取决于活性氧（ROS）水平、所在亚细胞区室、细胞类型及疾病阶段。
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线粒体定位的NOX4有害；内质网/线粒体相关膜（MAM）定位的NOX4具有保护作用，因此笼统地抑制NOX4可能有害。
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Setanaxib（GKT137831）在二期临床试验中结果不一，提示应采用基于区室和细胞类型选择性靶向的策略。
引言
心脏纤维化是由于活化的成纤维细胞和肌成纤维细胞不当沉积细胞外基质所致，是几乎所有慢性心脏损伤（如压力负荷过重、缺血、糖尿病和衰老）的共同终末病理改变。它使心室变硬，干扰电传导连续性，并促成且持续关联射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），以及与心房和心室心律失常及心源性猝死相关（Morfino等，2022）。然而，尽管心脏纤维化在病理进程中处于核心地位，目前尚无获批药物能阻止或逆转心脏纤维化本身，现有心力衰竭治疗主要针对神经体液激活而非直接针对纤维化过程。
活性氧（ROS）位于多种促纤维化通路的上游，而NADPH氧化酶（NOX）是ROS的主要专一性来源。由于ROS生成是NOX酶唯一已知的功能，它们原则上比线粒体电子传递链或其他非专一性参与ROS生成的酶构成更合适的药物靶点。在心脏亚型中，NOX4尤其值得关注。与诱导性的、产生超氧阴离子的吞噬细胞型NOX2不同，NOX4以恒定方式激活——即无需胞质激活亚单位的组装（Nisimoto等，2014）。其细胞内活性仍受多种因素调控——包括转录、蛋白转运、蛋白稳定性、翻译后修饰以及区室再分布——而不仅仅取决于表达水平的变化（Matsushima等，2016）。NOX4检测到的主要产物是过氧化氢。NOX4是一种含六个跨膜结构域的 flavoprotein（黄素蛋白），嵌合于内质网（ER）、内质网-线粒体接触位点[线粒体相关膜（MAMs）]以及核膜和核周膜等细胞器膜和接触位点膜中，因此其氧化还原产物产生于控制细胞命运的细胞器膜内（Boonpraman和Yi，2024）。（表1）
一种处于早期临床开发阶段的药物为针对NOX的治疗提供了转化医学依据。Setanaxib（GKT137831）是一种首创新药、口服生物利用度良好的抑制剂，同时作用于NOX1和NOX4，是首个在人体中进行试验的NOX抑制剂，已在肝脏、肾脏和肺的纤维化临床前模型中显示抗纤维化作用（Thannickal等，2023）；它并非NOX4选择性抑制剂，且尚未获批用于任何适应症。然而，心脏突出了其他器官所不具有的一个问题：NOX4并非纯粹促纤维化。有强有力证据表明，来源于NOX4的ROS可以发挥适应性作用，例如支持应激诱导的血管生成和能量代谢信号传导（Chen等，2017；Zhang等，2010）。这种双重性质是开发针对心脏纤维化NOX4靶向药物的主要障碍，因为非选择性抑制可能同时消除适应性信号和适应性信号。
ROS的生物学效应取决于浓度、化学特性、酶源性、亚细胞位置、时间窗口和细胞类型这一事实在氧化还原和NOX文献中已是共识。在实际意义上，低浓度的持续性过氧化氢通过可逆性地氧化邻近蛋白质的巯基来发挥作用，而高浓度或持续浓度则导致蛋白质、脂质和DNA的不可逆氧化；过氧化氢相对稳定且可扩散，而超氧阴离子寿命短且带电荷，因此两者作用于不同的靶标；酶的来源决定了被氧化的微区域，因为氧化剂在产生位点附近即被过氧化物还原酶和其他抗氧化系统消耗；同一种氧化剂通量在急性应激期间可能具有适应性，而持续存在时则有害，在内皮细胞中具有保护作用，在成纤维细胞中则促进纤维化。正因如此，关于NOX4作用的单一、脱离语境的结论很可能站不住脚（Altenh?fer等，2012；Casas等，2020；Elbatreek等，2019，2021；Schmidt等，2015）。先前的综述要么从整体纤维化的角度审视氧化应激，要么从肾素-血管紧张素系统的角度考察心脏NOX酶（Chaturvedi等，2025）。我们并非将这些原则作为新发现提出。我们在本文中提供的概念性贡献是系统地将这些原则应用于一个特定且尚未解决的问题——心脏Nox4基因文献中的矛盾之处——并探讨这些因素各自对可行的治疗策略有何影响，即靶向哪个区室、保留哪种细胞类型、在疾病哪个阶段进行干预，以及需要何种伴随诊断来实现这一目标。我们先描述心脏中的NOX4生物学，然后审视保护性效应和病理性效应之间的差异，分析NOX4导致纤维化的机制，并评估现有和新兴的靶向策略。我们认为这种矛盾是可以管理的而非不可调和的，并提出四维框架作为组织性假说，有待前瞻性研究验证。
章节摘要
方法
本研究是对现有文献的叙述性综合。检索MEDLINE数据库，查找以英语撰写、涉及NOX4（在适当情况下还包括更广泛的NOX1/NOX2/NOX4家族）在心脏纤维化、心肌炎症、心脏重塑、心力衰竭及针对NOX药物学方面的研究论文和综述文章。检索中同时使用了受控词和自由词描述符，包括"NOX4"、"NADPH氧化酶4"、"心脏纤维化"、"心肌
心脏细胞中的NOX4生物学
在心肌中，主要亚型为NOX2和NOX4，而NOX1和钙依赖性的NOX5主要存在于血管细胞中（Konior等，2014；Nabeebaccus等，2011）。这种优势主要体现在mRNA水平，较少见于蛋白质数量水平；在各心脏细胞亚群中对各亚型特异性酶活性进行直接测量的研究仍然罕见，因此各亚型的贡献随
讨论
心脏NOX4文献中的矛盾仅在试图得出单一、脱离语境的结论时才存在。我们提出，当数据沿四个维度排列时，结果是相互一致的，这四者共同为治疗设计提供了有用的组织原则。
结论
NOX4作为心脏药物靶点较为特殊，因为在不同情况下，它既促进纤维化，又促进适应性重塑。这一悖论体现在2010年两项研究中，这两项研究使用了相似但不完全相同的遗传学技术，得出了截然相反的结论（Kuroda等，2010；Zhang等，2010）。这一矛盾的出现并不意味着NOX4是不可靠的靶点，而应被视为一种警示——必须结合具体语境来对待
CRediT作者贡献声明
Drashti Prajapati：写作—审阅与编辑，写作—初稿撰写，可视化，软件，资源，方法学，概念框架。Prasanjit Das：写作—审阅与编辑，写作—初稿撰写，指导，项目管理，方法学，概念框架。
数据声明
本研究未产生或分析新的数据。这是一篇基于已发表文献的叙述性综述，所有文献均在参考文献列表中标注，并可通过相应期刊或PubMed/MEDLINE公开获取。
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在本作品准备过程中，作者使用了Anthropic公司的Claude 3.5 Sonnet以优化稿件、进行语法校正并改善图形的清晰度。在使用该工具/服务后，作者对内容进行了审阅和编辑，并承担已发表文章内容的责任。
资助
本研究未获得公共、商业或非营利部门资助机构的专项资助。
利益冲突声明
作者声明不存在已知可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。
致谢
我们感谢印度理工学院卡利亚尼分校医学研究所图书馆员Srijita Saha女士在校对及使用机构文本相似度（查重）软件对稿件进行文本相似度检查方面提供的帮助。她所提供的帮助仅限于发现文字和格式错误以及生成和审查文本相似度报告，以确保没有部分与已发表材料重叠。
Drashti Prajapati | Prasanjit Das
