新辅助Cemiplimab治疗II-IV期皮肤鳞状细胞癌的II期研究：最终分析

《Journal of Clinical Oncology》：Phase II Study of Neoadjuvant Cemiplimab for Stage II to IV Cutaneous Squamous Cell Carcinoma: Final Analysis

　　

研究人员先前报告了一项多中心II期试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04154943）的结果，该试验评估了新辅助Cemiplimab在可切除的II至IV期皮肤鳞状细胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, CSCC）中的应用，其中病理完全缓解（pathologic complete response, pCR）率为51%。在19个月随访时，估计12个月无事件生存期（event-free survival, EFS）为89%，发生了11例EFS事件。在本研究中，研究人员报告了中位随访54个月时的最终EFS和总生存期（overall survival, OS）。最终分析共发生16例EFS事件。没有新的疾病复发事件。5例新增EFS事件均为无CSCC复发的合并症相关死亡。总体估计54个月EFS率为76.2%（pCR患者为81.5%，主要病理缓解患者为88.9%，部分病理缓解患者为100%，无应答/不可评估患者为45.7%）。在40例pCR患者中，无一例出现疾病复发。总体估计54个月OS率为79.4%。未发生新的≥3级治疗期间不良事件（treatment-emergent adverse event, TEAE）。最终分析表明，新辅助Cemiplimab可带来持久的EFS和OS，无晚期复发，且无新的安全性信号。

**研究背景与目的**
皮肤鳞状细胞癌（CSCC）是常见的皮肤恶性肿瘤，手术切除±辅助放疗是标准治疗。然而，许多患者术后仍具有高复发风险，部分会进展为局部晚期或转移性疾病，需要全身治疗。Cemiplimab是一种抗程序性死亡受体1（PD-1）抗体，已获批用于治疗不可手术的局部晚期或转移性CSCC，以及术后高复发风险患者的辅助治疗。新辅助免疫治疗可能通过术前肿瘤退缩，减少手术范围、保留功能并降低辅助放疗需求，同时维持良好肿瘤学结局。本II期研究旨在评估新辅助Cemiplimab在可切除II-IV期（M0）CSCC患者中的疗效和安全性，主要终点为病理完全缓解（pCR）率，并报告中位随访54个月时的最终无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）和安全性结果。

**研究方法**
该研究为单臂、多中心、非随机II期试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04154943），于2020年3月至2021年7月入组79例患者。患者接受新辅助Cemiplimab 350 mg静脉给药，每3周一次，最多4剂，随后行治愈性手术；术后由研究者决定辅助治疗（观察、辅助放疗或辅助Cemiplimab，最多48周）。主要终点为pCR率；次要终点包括EFS、无病生存期（DFS）、OS和安全性。探索性生物标志物分析采用流式细胞术对治疗前后采集的外周血单核细胞进行T细胞表型检测。中位随访54个月，数据截止日期为2025年11月19日。

**结果**
*患者*
79例患者中，中位年龄73岁，67例（85%）为男性，69例（87%）为白人。原发部位以头颈部为主（72例，91%），分期为II期5例（6%）、III期38例（48%）、IV期36例（46%）。62例（78%）接受了全部4剂新辅助治疗；70例（89%）接受了手术，术后管理：32例（46%）观察，17例（24%）辅助放疗，16例（23%）辅助Cemiplimab，5例（7%）信息缺失。

*疗效*
中位随访54个月时，中位EFS未达到。总体估计54个月EFS率为76.2%（95% CI，63.2-85.1），共16例EFS事件：3例复发（3.8%），2例疾病进展无法手术（2.5%），11例无复发死亡（13.9%）。自19个月随访以来无新发CSCC复发。按病理反应分层：pCR患者（n=40）EFS率81.5%，主要病理缓解（major pathologic response, MPR，>0%且≤10%残留存活肿瘤）患者（n=10）为88.9%，部分病理缓解（partial pathologic response, pPR，>10%且≤50%残留存活肿瘤）患者（n=7）为100%，无应答/不可评估患者（n=22）为45.7%。40例pCR患者中无一例复发。中位OS未达到，54个月OS率为79.4%（95% CI，67.5-87.3）。中位DFS为53.5个月，48个月DFS率为81.9%。所有新的EFS/DFS事件均为无复发死亡。

*安全性*
自19个月随访以来，未观察到新的安全性信号。发生≥1例≥3级治疗期间不良事件（TEAE）的患者数仍为15例（19.0%），无新的致死性治疗相关TEAE。新辅助治疗期间有1例患者死于充血性心力衰竭（在既往分析中已报告）。

*探索性生物标志物分析*
流式细胞术分析显示，在pCR或MPR患者中，治疗第22天外周血Ki67⁺ PD-1⁺ CD8⁺ T细胞和Ki67⁺ CD4⁺ T细胞百分比增加（配对名义P < .001），而在pPR或无应答患者中未观察到增加。此外，pPR/无应答患者治疗期间皮肤归巢CCR10⁺ CD127⁺ CD8⁺ T细胞百分比下降。

**讨论与结论**
最终分析结果支持新辅助Cemiplimab在可切除CSCC患者中的安全性和持久临床活性。中位随访54个月时，无新的疾病复发；自19个月随访以来，新增EFS事件均为无复发的合并症相关死亡。病理缓解与良好肿瘤学结局持续相关，值得注意的是，大多数pCR患者（24/40，60%）术后未接受进一步治疗，仅1例（3%）接受辅助放疗；而未达到pCR的患者更可能接受辅助放疗。探索性分析显示，新辅助Cemiplimab增强了病理应答者的T细胞反应，表现为T细胞活化和增殖标志物增加；病理无应答者中CCR10⁺ CD127⁺ CD8⁺ T细胞百分比下降，提示该亚组免疫反应较弱。该研究为单臂、非随机设计，存在局限性。研究结论：这些数据支持进一步研究新辅助免疫治疗作为CSCC治愈性治疗组成部分的潜在作用。