《European Journal of Pharmacology》：Pharmacological activation of vitamin D receptor by paricalcitol attenuates ferroptosis-associated myocardial injury after ischemia-reperfusion
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•铁死亡（Ferroptosis）会导致心肌缺血-再灌注损伤••帕立卡西醇在早期再灌注期间可调节与铁死亡相关的基因表达•帕立卡西醇可减轻脂质过氧化和线粒体损伤•VDR激活可缓解7天再灌注后的心肌功能障碍引言心肌缺血-再灌注损伤（Myocardial Ischemia-Reperf
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铁死亡（Ferroptosis）会导致心肌缺血-再灌注损伤
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•帕立卡西醇在早期再灌注期间可调节与铁死亡相关的基因表达
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帕立卡西醇可减轻脂质过氧化和线粒体损伤
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VDR激活可缓解7天再灌注后的心肌功能障碍
引言
心肌缺血-再灌注损伤（Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury, MIRI）是指当血液供应恢复到先前缺血的心脏组织时发生的矛盾性心肌损伤，例如在经过经皮冠状动脉介入治疗或溶栓治疗后的急性心肌梗死。尽管及时的再灌注对于挽救缺血心肌至关重要，但氧气的突然恢复却会引发额外的组织损伤，表现为氧化应激、线粒体功能障碍、钙超载、内皮激活以及强烈的炎症反应。这些事件共同加剧了心肌细胞的死亡、梗死范围的扩大和心肌功能障碍[1],[2],[3],[4],[5]。
MIRI在机制上与铁死亡（Ferroptosis）有关，铁死亡是一种受铁调控的细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化和氧化还原失衡。与凋亡（Apoptosis）、坏死（Necrosis）或自噬（Autophagy）不同，铁死亡是由磷脂中的多不饱和脂肪酸过氧化驱动的，这一过程由铁催化，并因抗氧化防御机制（尤其是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的功能障碍而加剧[6],[7],[8],[9]。实验和转化研究表明，铁死亡在再灌注阶段比在缺血阶段更为明显。血流的恢复导致活性氧（ROS）和铁的积累增加，从而推动膜磷脂中多不饱和脂肪酸的过氧化，这是铁死亡的一个标志性特征[10],[11]。最近的证据强调了维生素D受体（Vitamin D Receptor, VDR）信号传导在MIRI中的保护作用[12],[13],[14]。然而，铁死亡在调节这种保护作用中的具体机制仍不清楚。VDR在多种心血管和免疫细胞类型中表达，包括心肌细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞和免疫细胞群体。VDR调控参与氧化还原平衡、线粒体功能和免疫反应的转录程序[15],[16],[17],[18]。值得注意的是，VDR激活可以增强抗氧化防御，调节铁代谢，并上调抗铁死亡成分，如SLC7A11和GPX4，这些成分对于谷胱甘肽的合成和脂质过氧化物的解毒至关重要[19],[20],[21]。针对铁死亡的治疗策略，如调节铁代谢、脂质过氧化和抗氧化通路，正在被研究用于MIRI的心脏保护[22],[23]。鉴于人们对将铁死亡作为心脏病治疗手段的兴趣日益增加，理解VDR激活在这种背景下的作用至关重要。
在本研究中，我们提供了体内和体外证据，证明帕立卡西醇（19-nor-1α,25-dihydroxyvitamin D2；PC）这种1,25-dihydroxyvitamin D3（钙三醇）的合成类似物，可以通过药理激活VDR来预防与铁死亡相关的心脏损伤。
章节摘录
药物和化学品
Ferrostatin-1从Sigma-Aldrich公司购买（Merck；参考编号：SML0583）。Eratin从MedChemExpress公司购买（参考编号：HY-15763）。帕立卡西醇从Accord Healthcare公司购买（参考编号：703832.0）。
动物
所有动物实验均按照欧盟2010/63/EU指令进行，以保护实验动物，并得到了西班牙高级科学研究委员会（Consejo Superior de Investigaciones Científicas）的伦理委员会批准（PROEX 261.2/2022和PROEX 258.7/25）。所有体内实验
通过CMRI评估心肌缺血-再灌注损伤（MIRI）
为了描述我们实验小鼠模型中短暂冠状动脉阻塞后随之发生的再灌注的程度和进展，我们对同一组动物在基线时以及再灌注后7天和14天进行了纵向CMRI检查。图1A显示了基线条件下的心脏以及再灌注后7天和14天的代表性CMR图像。上图显示了四腔长轴视图，下图显示了短轴视图。与基线条件相比，受到
讨论
我们的研究结果表明，维生素D受体的激活在调节心肌缺血/再灌注期间与铁死亡相关的心脏损伤中起着作用。帕立卡西醇对VDR进行药理激活可调节与铁死亡相关的基因表达，减少脂质过氧化，并减轻线粒体结构损伤，从而支持其对铁死亡引起的氧化和脂质改变的保护作用。
心肌缺血-再灌注损伤（MIRI）仍然是一个主要
结论
帕立卡西醇对VDR进行药理激活可以减轻缺血/再灌注后与铁死亡相关的心肌损伤的分子和结构特征。帕立卡西醇调节了特定的与铁死亡相关的基因，减少了HO-1蛋白的积累，降低了氧化磷脂的积累，并在再灌注早期减轻了线粒体超微结构的损伤，尽管这些效果并未伴随着GPX4蛋白的恢复
CRediT作者贡献声明
Carmen Delgado：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，监督，项目管理，资金筹集，正式分析，概念化。Vanessa Ramiro-Ponce：撰写 – 审稿与编辑，方法学研究，调查，正式分析。Lisardo Boscá：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，监督，项目管理，资金筹集。Laura Martin-Nunes：方法学研究，调查，正式分析。Raisa Fedichkina：撰写 – 审稿与编辑，
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。
资助
本研究得到了西班牙科学技术与大学部（Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades）、西班牙国家研究机构（Agencia Estatal de Investigación, MICIN/AEI）的支持（项目编号PID2020-113238RB-I00、PID2023-148933OB-I00和PID2022-140764OB-I00），西班牙科学理事会（Programa CSIC）与乌克兰的科学合作计划（项目编号UCRAN20050），弗朗西斯科德维托利亚大学的2025年研究项目资助，CIBERCV（心血管疾病网络生物医学研究中心）以及COMETA-Red的支持
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
作者们想要感谢Cristina González-Galán提供的专业技术支持
Vanessa Ramiro-Ponce|Raisa Fedichkina|Laura Martín-Nunes|Patricia Prieto|María Fernández-Velasco|Andrea Bueno-Sen|Alvaro Garrido|Rodrigo Landauro-Vera|María José Piedras|Jesús Balsinde|Lisardo Boscá|Carmen Delgado
