4-辛基衣康酸酯通过激活TFEB缓解代谢功能障碍相关脂肪性肝炎

《European Journal of Pharmacology》：4-octyl itaconate alleviates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via activation of TFEB

　　• 4-OI 恢复了 TFEB 的核水平并上调了 LAMP1 的水平。• 4-OI 减轻了 MCD 诱导的 MASH 中的脂肪变性、炎症和纤维化。• 敲低 TFEB 消除了 4-OI 的药理作用。**引言**过度营养通常会导致肝细胞内脂质的异位积累，从而产生过多的毒性代谢产物，进而诱导肝细胞功能障碍、炎症和纤维化重塑，这种临床综合征称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。MASH 正成为主要的全球健康问题。脂质摄取和脂质分解之间的失衡是驱动 MASH 发展的主要原则。因此，促进脂质分解对于预防 MASH 至关重要。除了已知的脂解途径外，越来越多的证据表明，通过自噬溶酶体途径（ALP）降解脂滴是保护肝细胞免受脂质积累的重要反应。转录因子 EB（TFEB）是通过促进溶酶体相关基因的表达和激活自噬程序来调节 ALP 的主调节因子。然而，以前的研究发现，在 MASH 中 TFEB 的活性和自噬反应的激活受到抑制。相反，几种试剂在 MASH 中的肝保护效应与 TFEB 激活的恢复有关。因此，TFEB 可能成为 MASH 的有前景的治疗靶点。衣康酸是一种具有强抗炎和抗氧化特性的内源性生物活性代谢物。4-辛基衣康酸（4-OI）是衣康酸的一种细胞渗透性衍生物，由于其更容易被细胞摄取，引起了相当大的科学关注。有趣的是，先前的研究表明，衣康酸/4-OI 在胱氨酸 212 位与 TFEB 共价结合，从而促进其核定位并增强 ALP 途径。在本研究中，我们调查了 4-OI 在蛋氨酸/胆碱缺乏（MCD）诱导的 MASH 模型中的潜在作用。我们的结果表明，用 4-OI 处理可以重新激活 TFEB，恢复自噬，并减轻 MASH 中的脂肪变性、炎症和纤维化。**章节摘要****材料**4-辛基衣康酸（4-OI，CAS No. 3133-16-2）购自 Med Chem Express（中国上海）。脂多糖（LPS，0111:B4，CAS No. L2630）、油酸（CAS No. 143-19-1）、棕榈酸（CAS No. 408-35-5）和牛血清白蛋白（BSA，CAS No. 9048-46-8）购自 Sigma-Aldrich Co（美国圣路易斯）。丙氨酸氨基转移酶（ALT，CAS No. C009-2-1）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST，CAS No. C010-2-1）、甘油三酯（TG，CAS No. A110-1-1）、总胆固醇（TC，CAS No.）**4-OI 在 MASH 中激活 TFEB**为了研究 4-OI 对 MASH 中 TFEB 的潜在作用，给予 4-OI 并进行靶向 HPLC 分析以量化肝脏中的 4-OI 和衣康酸水平。结果表明，补充 4-OI 显著增加了肝脏中的衣康酸水平，但在肝组织中也检测到高水平的 4-OI（图 S1A），表明 4-OI/衣康酸都可能在本研究中作为潜在的药理试剂发挥作用。TFEB 是自噬的主调节因子**讨论**TFEB 是研究得很好的自噬程序调节因子，在依赖 ALP 的脂滴降解中起着至关重要的作用。4-OI 是生物活性代谢物衣康酸的细胞渗透性衍生物，最近被鉴定为 TFEB 的直接激活剂。在本研究中，我们发现用 4-OI 处理恢复了 TFEB 的激活，促进脂质的自噬降解，并减轻肝细胞中的脂质积累。然而，敲低 TFEB 逆转了**CRediT 作者贡献声明**：写作 – 审阅与编辑，调查，资金获取，正式分析，数据整理。**Li Zhang：** 写作 – 审阅与编辑，监督，资源，资金获取。**Xinyan Zan：** 正式分析，数据整理。**Xue Zhang：** 写作 – 原稿，调查，资金获取，正式分析，数据整理。**Xianqiong Gong：** 资源，数据整理。**Honghong Zhou：** 正式分析，数据整理。**Kerui Fan：** 资源，方法学。**Yeling Zhou：** 写作 – 审阅与编辑，**伦理声明**本研究按照 ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经重庆医科大学实验室动物管理与使用委员会批准。**数据可用性**数据应要求提供。**生成式 AI 使用声明**在准备本手稿期间，人工智能（AI）工具仅用于语言润色和英语表达改进。所有科学内容、研究设计、数据分析、解释和结论均由作者开发和验证。作者对手稿的准确性完整性承担全部责任。**资金**本工作得到重庆市代谢疾病临床研究中心（中西医结合）（SQMS2025DXB-005）、福建省卫生科技项目（2022GGB020）和重庆市教育委员会科学技术研究项目（KJQN202500434）的资助。**利益冲突声明**作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文所报告的工作。Xue Zhang|Xinyan Zan|Xianqiong Gong|Kerui Fan|Honghong Zhou|Yuxi Bian|Yeling Zhou|Danping Zhu|Jianwei Wang|Li Zhang