GLP-1受体激动剂对服用抗精神病药的精神分裂症谱系障碍患者的疗效与安全性：系统综述与Meta分析

《European Neuropsychopharmacology》：Efficacy and safety of GLP-1 receptor agonists in patients with schizophrenia spectrum disorders treated with antipsychotics: a systematic review and meta-analysis

　　

体重增加和糖代谢受损是精神分裂症谱系障碍（SSD）患者接受抗精神病药治疗的常见并发症。虽然胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）在其他人群中获益，但其在SSD中的疗效和安全性仍不清楚。研究人员开展了一项系统综述和Meta分析，评估GLP-1 RAs与安慰剂在接受抗精神病药治疗的SSD患者中的随机对照试验（RCTs）。检索了PubMed、Scopus和Web of Science，截止时间为2026年1月。使用随机效应模型合并均值差（MDs）、标准化均值差（SMDs）和风险比（RRs）。共纳入7项RCTs，包括481名受试者。与安慰剂相比，GLP-1 RAs显著降低体重（MD ?6.98 kg；95% CI ?10.53至?3.43）、BMI（MD ?2.51 kg/m²；95% CI ?3.51至?1.51）、腰围（MD ?5.05 cm；95% CI ?6.66至?3.44）、HbA1c（MD ?0.32个百分点；95% CI ?0.38至?0.26）和空腹血糖（MD ?0.54 mmol/L；95% CI ?0.83至?0.25）。体重（I²=93%）和BMI（I²=80%）的异质性较大。血压和血脂参数未见显著效应。精神症状严重程度在GLP-1 RAs与安慰剂之间无差异（SMD ?0.05；95% CI ?0.36至0.25）。胃肠道不良事件在GLP-1 RAs组较安慰剂组更常见，而总体研究退出率无组间差异。GLP-1 RAs改善了接受抗精神病药治疗的SSD患者的短期人体测量学和血糖结局。然而，试验数量有限、体重相关结局存在显著异质性以及随访期相对较短，需谨慎解读，并需要进一步的大规模RCTs。

精神分裂症谱系障碍（schizophrenia spectrum disorders, SSD）是一类以精神病性症状为特征的慢性精神疾病，抗精神病药是其核心治疗手段。然而，抗精神病药常引起体重增加、血糖异常、血脂紊乱等代谢不良反应，这些效应与其对多种受体（如5-HT2C、组胺H1等）的相互作用有关，并通过增加食欲、减少能量消耗及直接扰乱糖脂代谢而实现。代谢合并症明显升高心血管疾病风险，是SSD患者预期寿命缩短15至20年的重要原因。此外，代谢副作用还可导致非依从和过早停药，增加复发风险。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs，一类降糖减重药物）通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放并降低食欲，在普通人群中已显示明确的代谢获益。但既往针对SSD患者的研究结果不一致，且近年新的随机对照试验（RCTs）陆续发表。因此，研究人员开展系统综述与Meta分析，以全面评估GLP-1 RAs在SSD患者中的疗效和安全性。该研究在Open Science Framework预注册（osf.io/zbc98），并依据Cochrane和PRISMA指南执行。

该研究检索了PubMed、Scopus和Web of Science数据库至2026年1月，最终纳入7项RCT共481名SSD患者，均接受抗精神病药治疗，随机分配至GLP-1 RAs或安慰剂。结果显示，与安慰剂相比，GLP-1 RAs显著降低体重（MD ?6.98 kg；95% CI ?10.53至?3.43）、BMI（MD ?2.51 kg/m²）、腰围（MD ?5.05 cm）、HbA1c（MD ?0.32个百分点）和空腹血糖（MD ?0.54 mmol/L），但血压和血脂无显著变化。精神症状严重程度未见差异（SMD ?0.05）。胃肠道不良事件（恶心、呕吐、便秘、腹痛）在GLP-1 RAs组更常见，但总体退出率无差异。这些发现提示GLP-1 RAs可短期改善SSD患者的代谢指标，为临床管理抗精神病药相关代谢紊乱提供了新证据。

关键技术方法：研究人员采用随机效应模型，分别使用均值差（MD）、标准化均值差（SMD）和风险比（RR）合并连续和分类变量；异质性用Cochran's Q检验和I²统计量评估。预设亚组分析按GLP-1 RA类型（司美格鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽）和背景抗精神病药（限制奥氮平/氯氮平 vs 更广泛药物）进行，并以逐一剔除法行敏感性分析。偏倚风险使用Cochrane偏倚风险工具2（RoB 2）。样本队列来源：4项来自丹麦，2项来自澳大利亚，1项来自英国，随访期12至36周。

结果：
3.1 研究筛选与特征：初检获得845条记录，去除267条重复后，经标题/摘要筛选和全文评估，最终纳入7项RCT。其中3项评估司美格鲁肽，2项评估艾塞那肽，2项评估利拉鲁肽；4项仅纳入奥氮平和/或氯氮平背景治疗者。
3.2 人体测量学结局：Meta分析显示GLP-1 RAs较安慰剂显著减少体重（P=0.0001）、BMI（P<0.00001）和腰围（P<0.00001），但收缩压和舒张压无显著差异。体重异质性较高（I²=93%），其95%预测区间跨零（?19.62至5.66 kg），提示个体效应变异较大。亚组分析显示司美格鲁肽组的体重下降明显大于利拉鲁肽和艾塞那肽组（亚组交互P=0.004）。
3.3 血糖结局：GLP-1 RAs显著降低HbA1c和空腹血糖。按背景抗精神病药分层时，广泛药物组的降糖效应大于氯氮平/奥氮平限制组（亚组交互P=0.009）。
3.4 代谢参数：HDL胆固醇、LDL胆固醇、甘油三酯和总胆固醇均未显示显著差异，但利拉鲁肽亚组在LDL和总胆固醇上呈下降作用（亚组交互P分别为0.010和0.02）。
3.5 安全性：GLP-1 RAs显著增加恶心（RR=1.61）、呕吐（RR=2.10）、便秘（RR=1.74）和腹痛（RR=2.01），但住院风险反而降低（RR=0.57）。总体退出率和因不良事件退出率均无组间差异。
3.6 精神症状严重程度：4项研究（166例）汇总显示，GLP-1 RAs与安慰剂在PANSS或BPRS评分上无显著差异（SMD=?0.05；P=0.73）。
3.7 敏感性分析：逐一剔除单个研究不改变任何合并效应的方向和统计显著性，部分结局（如BMI、腰围、HbA1c等）的异质性有所降低。
3.8 质量评估与报告偏倚：RoB 2评估显示，体重结局中2项为低风险、5项有一定担忧；无试验为高风险；因各分析少于10项试验，未进行漏斗图不对称和Egger检验。

讨论总结：本Meta分析的优点在于纳入了最新RCT、实施更严格的SSD人群筛选、统一测量单位并以自然单位表达效应量，同时预设了药物类型和背景抗精神病药的亚组分析。与既往Siskind等和Khaity等综述相比，结果部分相似但存在差异，例如本研究发现空腹血糖也显著下降，而血压和血脂无显著变化；这些差异可能源于纳入试验、人群特征和随访时间不同。研究局限性包括：纳入研究数量少、无法正式评估发表偏倚；体重和BMI存在高度异质性；随访期较短（12至36周）；亚组分析为试验层面间接比较，只能视为探索性；部分试验样本量小；仅限英文文献可能引入语言偏倚。结论（原文翻译）：GLP-1 RAs似乎是改善接受抗精神病药治疗的SSD患者人体测量学和血糖结局有效的辅助疗法，尽管胃肠道不良事件较安慰剂更常见。其使用与体重、BMI和血糖参数显著下降相关，现有短期数据未提示精神症状严重程度恶化。亚组结果提示不同GLP-1 RA类型和背景抗精神病药在特定结局上存在差异，但这些间接、试验层面的发现应视为探索性结果，不应解释为比较疗效的证据。未来需要更大规模、更长随访的RCT来确认这些效应并明确长期临床影响。