铑催化C–H功能化构建轴手性和平面手性化合物的研究进展

《Green Synthesis and Catalysis》：Construction of axial and planar chirality via rhodium-catalyzed C–H functionalization

　　

轴手性和平面手性化合物是一类结构有趣且广泛存在于生物活性分子、有机催化剂、手性配体和多功能材料中的有机分子骨架。因此，过去十年间，研究人员投入了大量精力利用强大的过渡金属催化剂来构建这些结构。除了被广泛研究的钯物种外，铑催化因其独特的反应活性在对映选择性C–H活化领域展现出巨大潜力。本综述聚焦于Rh催化C–H活化用于构建轴手性和平面手性分子的最新进展，重点讨论了催化剂设计、机理见解和潜在应用。文中探讨了这一前景广阔的研究领域的优势、局限性以及新兴趋势，以期推动开发更高效的方法来获取以往难以获得的手性化合物。

一、研究背景与科学问题

手性分子架构因其三维立体结构而广泛存在于药物分子和治疗药物中，例如艾司佐匹克隆、murrastifoline-F、甲喹酮和劳拉替尼等均展现了重要的生物活性。同时，对映纯的轴手性骨架作为手性配体、有机催化剂和功能材料在催化不对称合成中有着广泛应用。平面手性化合物则通过向刚性大环骨架引入取代基消除分子对称性，其大环空腔和固有手性使其成为合成化学中的重要砌块。因此，开发高效构建轴手性和平面手性的方法对工业和学术界都具有高度吸引力。

在众多技术探索中，过渡金属催化的不对称C–H活化因其原子经济性、无需底物预活化、减少副产物和环境友好等优势而备受关注。相较于传统的交叉偶联反应，该方法显著提高了反应效率。尽管钯是最广泛研究的催化剂，但铑因其部分填充的d轨道同样具备出色的催化潜力。然而，与轻铂族金属相比，铑在对映选择性C–H活化中的活性相对较低。幸运的是，通过合理的电子和结构设计可以适当调控铑的效率，从而满足多样化催化应用的需求。值得注意的是，某些铑催化剂甚至能够实现钯催化无法完成的C–H功能化反应。例如，Liu课题组开发的铑驱动策略用于酚氨基甲酸酯的邻位C–H烯基化，其催化效率明显优于钯体系。

目前，已有关于不对称C–H功能化和机理的多篇综述发表，但尚无专门针对铑催化C–H功能化构建轴手性和平面手性的综述。本文填补了这一空白，系统总结了近十年来该领域在催化剂和配体开发、机理研究及实际应用方面的进展。

二、研究内容与主要结论

研究人员围绕铑催化C–H功能化构建轴手性和平面手性这一核心主题，从不同耦合伙伴类型出发，系统梳理了近年来的重要研究成果，得出了以下关键结论：

2. 轴手性的构建

轴手性源于绕轴的受限旋转，是自然界中一类重要的手性元素。本节按不对称C–H功能化中涉及的耦合伙伴类型分为三部分：炔烃、烯烃和重氮化合物。

2.1 与炔烃的C–H功能化反应

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  Wang课题组（2019年）利用手性螺环Cp*Rh(III)催化剂和AgNTf₂助催化剂，实现了不对称Satoh-Miura型环化，合成了带有N–C手性轴的N-芳基羟吲哚。该反应通过双C–H活化途径，经氧化、配位、炔烃插入和还原消除得到目标产物。
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  You和Zheng课题组（2023年）基于不对称抗衡阴离子导向催化，发展了SCpRh(III)催化的区域发散性环化反应。研究发现，银盐的抗衡阴离子主导区域选择性：强碱性OAc^-得到轴手性联芳基骨架，而非配位弱碱性阴离子则通过C–N还原消除途径生成氮杂螺烯产物。
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  Li课题组（2021年）开发了一种独特的Cramer型铑催化剂，通过双C–H键活化同时构建萘骨架、C–C轴手性和P中心手性。机理研究表明，羧酸盐辅助的C–H活化后经炔烃插入形成铑环中间体，再经顺反异构化和第二次C–H活化/炔烃插入完成环化。
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  Waldmann课题组通过手性铑催化的分子内不对称环化，从易得的N-烷氧基苯甲酰胺构建了异喹啉酮修饰的C–C轴手性联芳基。药理研究发现若干芳基异喹啉酮能抑制Shh-LIGHT2细胞中的Hedgehog信号通路表达。
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  Li课题组（2020年）利用炔基萘和二芳基炔烃作为耦合伙伴，通过铑(III)促进的分子间氧化还原中性环化获得C–C轴手性异喹啉酮。所得产物表现出优异的光物理性质，可用于光电材料。
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  Li和Wang课题组（2023年）报道了挑战性的铑(III)催化环化构建N–N轴手性，采用N-吲哚基和N-氮杂吲哚基导向基团。反应经协同金属化-去质子化、异构化、炔烃插入和还原消除完成。
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  Li课题组还发展了Rh(III)催化串联环化构建双轴手性联芳基，利用Cramer第二代铑催化剂Rh-3实现了两个不同立体决定过程的精准控制。DFT研究表明溶剂极性显著影响炔烃插入取向，导致不同的C–C轴构型和立体选择性反转。
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  Li课题组（2020年）首次报道了动态动力学对映选择性[3+2]环化反应，通过Rh(III)催化C(sp²)–H键活化将苯胺与内炔烃转化为N-异喹啉基吲哚。对映选择性由环金属化铑物种的还原消除步骤决定。
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  Li课题组（2023年）建立了空间位阻炔烃与两种芳烃的氧化还原中性耦合，利用氨基甲酸酯作为无痕导向基团，在极性异丙醇溶剂中抑制竞争性氧化还原中性环化，获得烯基化产物。
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  Li和Wang课题组（2022年）发展了Rh(III)催化的吲哚C–H烯基化，构建四取代开链烯烃。N-氨基羰基作为可迁移导向基团，DFT计算表明该转化经Rh^III-Rh^Ⅰ路径，炔烃迁移插入为对映决定步骤。
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  Li课题组（2019年）通过铑催化的分子间亲核环化构建吲哚-芳烃连接，获得轴手性双吲哚基化合物。研究人员创新性地分离了对映纯的铑环物种，深化了对对映选择性的理解。
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  Li课题组利用铑(III)催化[3+2]环化反应，以硝酮为亲电导向基团，空间位阻芳基炔烃为耦合伙伴，生成兼具中心和轴手性的N-羟基茚胺衍生物。机理研究表明炔烃插入和硝酮插入均为对映决定步骤。
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  Li和Wang课题组（2022年）通过铑(III)催化硫叶立德与炔烃的耦合/氧化环化构建萘胺衍生物，采用二乙基亚砜叶立德导向基团和大体积芳基炔烃实现双底物活化。
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  You和Gao课题组开发了Cp催化级联C–H活化/环化反应，利用芳香亚胺与炔烃构建含异喹啉骨架的氮杂环。Cp-Rh(III)配合物上的叔丁基取代基通过空间效应提升对映选择性。
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  Wan和Wen课题组（2023年）发展了一锅法铑(III)催化C–H烯基化反应，原位生成的N-苯基吡唑与炔烃反应构建C–N轴手性吡唑化合物，具有优异的官能团耐受性和催化剂可回收性。

2.2 与烯烃的C–H功能化反应

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  You和Zheng（2014年）报道了Rh(III)催化脱氢交叉偶联反应，通过直接C–H键烯基化实现联芳基化合物与烯烃的偶联，获得轴手性联芳基。产物可作为手性配体用于不对称Suzuki交叉偶联反应。
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  You课题组进一步利用[TADDOL修饰的单齿亚膦酸酯]/[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂催化体系，实现了杂联芳基底物的级联C(sp²)–H芳基化，获得高达99%收率和97% ee的异喹啉产物。
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  You课题组（2020年）以手性羧酸为最优添加剂，实现了Rh(III)催化分子间C–H芳基化，经配位、CMD和亲电C–H取代后经氧化介导的还原消除得到轴手性异喹啉衍生物。
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  Li课题组（2021年）利用大体积N-芳基马来酰亚胺与苯甲酰胺进行烷基化-去对称化反应，同步引入点和轴手性。叔丁基取代的环戊二烯基通过空间位阻增强中心手性选择性。

2.3 与重氮化合物的C–H功能化反应

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  Waldmann课题组（2022年）通过手性RhJasCp介导的重氮萘醌与吲哚啉的C7位C–H键功能化，经点-轴手性转移过程构建联芳基阻转异构体。
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  You课题组开发了氧连接的环戊二烯基Rh(I)配合物，与AgNO₃协同作用，实现苯并[h]喹啉与重氮萘醌的偶联，获得轴手性杂联芳基骨架。
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  Li和Kong课题组利用联萘基Rh(I)环戊二烯基催化剂，以硫醚为导向基团，通过邻醌二叠氮化物实现1-萘基硫醚的C–H芳基化，获得高达90%收率和94% ee的联萘产物。
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  Waldmann和Antonchick（2017年）开发了可调的JasCp手性配体，与CpxRh(I)配合物共同促进重氮萘醌的直接对映选择性C–H芳基化，获得高达93%收率和91% ee的轴手性联芳基。
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  Waldmann和Antonchick（2020年）进一步扩展了RhJasCp催化剂的应用范围，实现了噻吩、苯并噻吩、呋喃和苯并呋喃等五元环骨架的C-3位区域选择性芳基化。
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  Wang和Sun（2023年）发展了铑(III)-卡宾参与的C–H键插入反应，以取代联吡咯与重氮化合物构建N–N轴手性。卡宾插入过程被确认为对映决定步骤，克级实验和多种衍生化反应均保持了99% ee的对映纯度。
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  Li课题组通过新型立体发散-收敛方法解决了多手性元素的精确控制难题，实现了C(芳基)–H功能化驱动的阻转选择性环化。

三、讨论与结论

本文系统综述了近年来铑催化C–H功能化在构建轴手性和平面手性分子领域的最新进展。尽管取得了丰硕成果，但仍存在改进空间：首先，涉及炔烃的不对称C(sp)–C(sp²)键形成已被深入研究，但铑催化对映选择性C(sp)–H和C(sp³)–H键偶联构建平面手性结构的发展仍不充分；其次，多数炔基化触发的级联转化局限于炔基化/氢胺化反应，探索其他下游转化如亲核加成策略将是未来方向；此外，扩大对映选择性C–H功能化以容纳无导向基团的烯烃底物、开发温和条件下的高立体选择性可放大转化，以及克服催化剂成本、反应可重复性和可扩展性等限制，对于实际应用至关重要。总之，铑催化C–H功能化为高效获取以往难以获得的手性化合物提供了强大工具，未来有望通过新型催化剂设计和机理研究进一步拓展其应用边界。