心脏磁共振瘢痕负荷与心脏结节病恰当除颤器治疗的相关性研究

《Heart Rhythm O》：Cardiac Magnetic Resonance Scar Burden and Appropriate Defibrillator Therapy in Cardiac Sarcoidosis

　　

摘要 背景：仅以电击为结局指标可能低估心脏结节病（cardiac sarcoidosis, CS）中经设备治疗的心室心律失常。 目的：研究人员旨在表征植入式心律转复除颤器（implantable cardioverter-defibrillator, ICD）治疗的心律失常特征，以及与恰当电击和死亡率相关的因素。 方法：研究人员回顾性研究了148例接受ICD植入的CS患者。恰当电击为主要结局；恰当抗心动过速起搏（antitachycardia pacing, ATP）及任何恰当ICD治疗（ATP或电击）为次要结局。定量左心室（left ventricular, LV）晚期钆增强（late gadolinium enhancement, LGE）分析采用事件或删失前获得的心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）图像。研究人员使用Firth逻辑回归和Cox回归进行分析。 结果：在中位2.81年随访期间，22例患者（14.9%）接受了恰当电击，144例中的38例（26.4%）接受了恰当ATP，146例中的53例（36.3%）接受了任何恰当ICD治疗；31例患者接受了ATP而未接受电击。在探索性结局前定量CMR队列（n=64；8例电击）中，LV LGE负荷每增加10个百分点与恰当电击相关（比值比，1.59；95%置信区间，1.04–2.42；P=.032），并与首次电击时间相关（风险比，1.44；95%置信区间，1.05–1.98；P=.025）。绝对LV LGE质量产生方向一致但无统计学显著性的估计值。两种LGE指标均与任何恰当ICD治疗无关（n=64；21例事件）。27例患者死亡；年龄和起搏心律或心脏传导阻滞与死亡率相关。 结论：纳入ATP的评估识别出超出单纯电击之外的心律失常负荷。比例LV LGE与恰当电击显示出探索性关联，但与ATP或电击复合终点无关。这些发现并未确立ICD适应证或LGE阈值。

论文解读：心脏磁共振瘢痕负荷与心脏结节病恰当除颤器治疗的相关性研究

一、研究背景与目的

心脏结节病（cardiac sarcoidosis, CS）是一种炎症性心肌病，可导致房室传导阻滞、心室心律失常（ventricular arrhythmias, VA）、心力衰竭和心源性猝死。当代评估整合了临床表现、心律发现、组织病理学（如可获得）、用于炎症活动的氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（fluorodeoxyglucose positron emission tomography, FDG-PET）以及用于心肌损伤和纤维化的心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）晚期钆增强（late gadolinium enhancement, LGE）成像。既往研究已确立LGE的存在和范围与VA及其他不良结局相关，包括在左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）保留或轻度降低的患者中。然而，比例瘢痕负荷、绝对瘢痕质量及空间表型相对于单纯LGE存在所传递的额外信息仍不明确，尤其是在临床病程已导致植入式心律转复除颤器（implantable cardioverter-defibrillator, ICD）植入的患者中。

在已接受ICD植入的患者中，测得的 arrhythmic 负荷还取决于所选择的结局指标。抗心动过速起搏（antitachycardia pacing, ATP）可能在电击前终止瘢痕相关室性心动过速，而任一治疗的给予均受设备编程影响；因此，仅以电击为评估指标可能低估设备治疗的VA。影像-结局分析在心律失常事件后获得的CMR被视为基线时，还易受时间错分的影响。因此，研究人员在ICD治疗的CS队列中表征了恰当ICD电击、恰当ATP及任何恰当ICD治疗，并评估了比例LV LGE负荷和绝对LV LGE质量与后续恰当电击的关系。定量CMR分析强调在相关结局或删失前获得的影像，并对ATP或电击复合终点进行次要评估；死亡率单独评估。该研究旨在表征ICD植入后的心律失常负荷和心肌基质，而非确定ICD适应证或推导LGE阈值。

二、研究设计与方法

这是一项回顾性队列研究，纳入1993年1月至2022年12月期间在梅奥诊所（Mayo Clinic）医疗系统内接受ICD植入的成人CS患者。患者符合2014年心律学会（Heart Rhythm Society）标准中组织学证实或临床可能CS的标准。主要结局为至少一次针对持续性室性心动过速（ventricular tachycardia, VT）或心室颤动（ventricular fibrillation, VF）的恰当ICD电击；次要结局为恰当ATP及任何恰当ICD治疗。设备询问和存储电图由2名研究者独立审查以判定恰当ATP、恰当和不恰当电击、电风暴及设备并发症。定量LV LGE使用Circle cvi42软件（Circle Cardiovascular Imaging）重新分析，增强心肌定义为信号强度高于远端正常心肌5个标准差。指数CMR为与定量分析相关的检查。时间性电击分析包括在首次恰当电击当日或之前获得的CMR，或对于无电击患者，在删失当日或之前获得的CMR。统计分析采用Firth偏倚校正逻辑回归模型评估恰当电击与预设临床因素的关系，Cox回归评估从ICD植入至首次恰当电击的时间。全因死亡率采用单变量Cox模型和包含年龄及起搏心律或心脏传导阻滞的校正模型评估。

三、研究结果

队列与基线特征：队列包括148例CS合并ICD患者（平均年龄56.5±11.1岁；62.8%为男性）；138例（93.2%）为一级预防植入。中位随访2.81年。基线LVEF为46.1%±13.7%，在发生恰当ICD电击的患者中数值较低（41.8%±13.4%对46.9%±13.6%；P=.059）。恰当ICD电击发生于22例患者（14.9%）。发生电击的患者更年轻（51.2±11.5对57.4±10.8岁；P=.011），随访时间更长（4.48对2.51年；P<.001），更常有VT表现（47.6%对20.3%；P=.012）或阳性心脏活检（27.3%对10.3%；P=.040）。电击组的慢VT区编程心率较低（148.8±19.8对159.9±12.0次/分；P=.025）。

ICD治疗的心室心律失常及临床结局：恰当ATP发生于144例中的38例（26.4%），146例中的53例（36.3%）接受了任何恰当ICD治疗。13例患者接受电击而未接受ATP，31例接受ATP而未接受电击，7例两者均接受。明确电风暴发生于4例患者（2.7%），电击组中ICD后VT消融更常见（22.7%对5.6%；P=.018）。ICD植入后心力衰竭住院发生于143例中的30例（21.0%），在电击组中更常见（40.9%对17.4%；P=.021）。全身免疫抑制（95.5%对57.1%；P<.001）和I类或III类抗心律失常治疗（77.3%对50.0%；P=.021）在电击组中更常见。

CMR可用性、时机及影像特征：89例患者进行了CMR，70例可获得定量LV LGE。其中68例有有效关联日期，64例符合结局前标准。中位CMR至ICD间隔为?53天。在8例有后续日期电击的患者中，中位CMR至首次电击间隔为920.5天。LGE存在于67例可分类报告中的65例，且不因电击状态而异。在完整定量CMR队列中，LV LGE负荷（28.7%±14.4%对16.0%±14.3%；P=.004）和绝对LV LGE质量（40.2±19.1对22.8±23.8 g；P=.003）在电击患者中更大。基线LVEF与LV LGE负荷（ρ=?0.379；P=.001）和绝对LV LGE质量（ρ=?0.452；P<.001）呈负相关。右心室（right ventricular, RV）功能障碍在电击患者中更常见（50.0%对23.9%；P=.028），RV游离壁应变负值较小（?16.3%±11.0%对?21.6%±6.3%；P=.036）。

与恰当ICD电击的关联：在Firth模型中，年龄较大与恰当电击的几率较低相关（每10年OR，0.61；95%CI，0.40–0.93；P=.022），而VT表现（OR，3.53；95%CI，1.36–9.14；P=.010）和阳性心脏活检（OR，3.31；95%CI，1.11–9.86；P=.031）与较高几率相关。在探索性、未调整的结局前定量CMR队列（N=64；8例电击）中，LV LGE负荷每增加10个百分点与电击几率较高（OR，1.59；95%CI，1.04–2.42；P=.032）和首次电击率较高（HR，1.44；95%CI，1.05–1.98；P=.025）相关。绝对LV LGE质量产生方向一致但无统计学显著性的估计值（二进制分析OR每10 g，1.25；95%CI，0.96–1.62；P=.101；时间-事件分析HR每10 g，1.17；95%CI，0.96–1.42；P=.117）。

恰当ATP、任何恰当ICD治疗及敏感性分析：预设临床因素均与恰当ATP或任何恰当ICD治疗无关。在终点特异性时间定量CMR队列（N=64；21例事件）中，LV LGE负荷（每10个百分点OR，1.14；95%CI，0.81–1.62；P=.446；HR，1.16；95%CI，0.89–1.50；P=.273）和绝对LV LGE质量（每10 g OR，1.04；95%CI，0.83–1.29；P=.761；HR，1.03；95%CI，0.86–1.23；P=.753）均与任何恰当ICD治疗无关。在预设的2010年及以后敏感性队列（N=61；7例电击）中，LV LGE负荷仍与恰当电击相关（二进制分析OR每10个百分点，1.63；95%CI，1.05–2.53；P=.028；时间-事件分析HR，1.46；95%CI，1.04–2.06；P=.028）；绝对LV LGE质量仍无统计学显著性。

死亡率：随访期间27例患者（18.2%）死亡。在校正模型中，年龄（每10年HR，2.86；95%CI，1.70–4.83；P<.001）和起搏心律或心脏传导阻滞（HR，5.48；95%CI，2.33–12.88；P<.001）与死亡相关。恰当ICD电击与死亡率无关（HR，1.31；95%CI，0.57–3.03；P=.527）。

四、讨论与结论

在已接受ICD植入的CS患者中，超过三分之一的可评估患者接受了恰当ATP或电击，31例患者接受了ATP而未接受电击。在64例患者、8例电击的结局前定量CMR队列中，更大的LV LGE负荷与后续恰当电击显示出探索性、假设生成的关联，而绝对LV LGE质量产生方向一致但无统计学显著性的估计值。LV LGE负荷与任何恰当ICD治疗的更广泛终点无关。死亡率反映了独立的临床维度，与年龄和传导疾病相关而非恰当电击。这些发现共同区分了ICD植入后设备治疗的心律失常负荷、心肌基质和整体预后。

ATP的高频率强调仅以电击不能完整描述设备治疗的VA。瘢痕相关单形性VT可能在需要电击前通过ATP终止，而发作是否接受ATP、电击或两者取决于心律失常速率和设备编程以及基质严重程度。电击分析与复合终点分析之间的不一致表明这些终点捕获了心律失常和设备治疗中重叠但非完全相同的方面。电击组中较低的慢VT区编程心率也提示潜在的编程混杂。

既往研究已确立心肌LGE与CS中VA、猝死相关结局、心力衰竭和死亡率的关联。本研究的主要贡献在于将定量CMR与后续结局或删失日期进行时间对齐。这一区分在CS中很重要，因为炎症和纤维化可能演变，事件后影像可能反映较晚的疾病状态。基线LVEF与LV LGE负荷和绝对LV LGE质量均呈负相关，但电击频率未在预设LVEF类别中单调增加。这些发现支持将心室功能和瘢痕范围结合考虑，而有限的事件数无法确定LGE负荷是否提供独立于LVEF的信息。

LV LGE负荷和绝对LV LGE质量的估计值差异可能反映其不同的标度。绝对质量测量增强心肌的总量，随心肌质量和心室重构而变化，而比例负荷以相对于LV心肌的方式表达瘢痕。质量估计值的方向一致性支持不将无显著性结果解释为无关系的证据。同时，数据未确立比例负荷优于绝对质量。在该大多LGE阳性的队列中，定量主要表征瘢痕范围的变化；未证明超出LGE存在之外的增量预测价值，也未定义ICD植入阈值。

PET发现较不一致。LGE表征心肌损伤和细胞外扩张，而FDG摄取反映炎症代谢活动，可随疾病阶段、准备和治疗而变化。常规PET指标未与恰当电击一致相关，反向节段计数估计值在时间有效分析中减弱。单一PET检查可能不代表整个随访期间的炎症活动，但这些数据未确立观察到的关联方向的机制解释。

治疗模式同样难以与疾病严重程度分离。免疫抑制和抗心律失常治疗在经历电击的患者中更常见，而ICD植入前启动较少见。这些发现可能反映在识别活动性疾病或复发性心律失常后启动或升级治疗，存在显著的适应证混杂和反向因果关系。治疗比较不应被解释为获益、损害或失败的证据。VT消融使用同样是复发性VA的标志而非治疗效果。

阳性心脏活检与恰当电击相关，而任何心脏或心外部位的组织学证实则无关。直接心肌组织学可能识别更明显的全心受累，但活检选择、靶向和肉芽肿性疾病的斑片状分布影响这一关联。心脏活检发现应视为探索性，不应暗示临床诊断的CS有效性或临床重要性较低。

生存的决定因素不同于恰当电击的决定因素。年龄较大和起搏心律或心脏传导阻滞与死亡率相关，而恰当电击则无关。ICD治疗可终止VT或VF，但无法预防进行性心力衰竭、全身性疾病或其他竞争性死亡原因。传导疾病可能标志间隔或更广泛的心肌受累，尽管其与死亡率的机制关系无法在此确定。

研究结论：在已接受ICD植入的CS患者中，纳入ATP的评估识别出超出恰当电击之外的额外设备治疗VA。在探索性结局前定量CMR队列中，更大的LV LGE负荷与恰当电击相关，但与任何恰当ICD治疗的更广泛终点无关；绝对LV LGE质量对电击产生方向一致但无统计学显著性的估计值。死亡率与年龄和起搏心律或心脏传导阻滞相关，而恰当电击则无关。这些发现并未确立ICD适应证或LGE阈值。