新兴抗血小板药物：修订应用、新靶点及未来方向

《Hematology/Oncology Clinics of North America》：Emerging Antiplatelet Agents: Revised Applications, Novel Targets, and Future Directions

　　

章节摘要

要点

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  传统抗血小板药物，包括阿司匹林和P2Y12抑制剂，已彻底改变了动脉粥样硬化性血栓的管理方式。然而，出血风险与残余缺血风险依然并存，凸显了对替代方案的需求。
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  改进始于为现有药物寻找更优的替代品，例如优化后的阿司匹林制剂和不受CYP2C19影响的氯吡格雷替代药物，这些可能拓宽有效抗血小板治疗的可及性。
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  新型皮下注射抗血小板药物，如

血小板活化与血栓形成的病理生理学

血管损伤后，血栓形成遵循一个特征明确的序列：在高剪切条件下，血小板通过GP Ibα（GPIb-IX-V复合物的功能单位）与血管性血友病因子（VWF）黏附，并通过糖蛋白VI（GPVI）和α2β1整合素与暴露的内皮下胶原结合；血小板激活通过多条趋同的激动剂通路实现，包括凝血酶经PAR-1和蛋白酶激活受体4（PAR-4）、二磷酸腺苷（ADP）经P2Y12、胶原经GPVI，

P2Y12单药治疗

PCI术后12个月双联抗血小板治疗（DAPT）的传统范式已被一系列随机试验所挑战，这些试验证明在短期DAPT后停用阿司匹林而继续使用强效P2Y12抑制剂可显著减少大出血事件而不增加缺血事件。^20,21 这些发现已被纳入2025年美国心脏病学会/美国心脏协会指南，该指南现已认可急性冠脉综合征高危患者在缩短DAPT后采用P2Y12单药治疗

沙格雷酯

沙格雷酯是一种可逆性P2Y12拮抗剂，通过皮下自动注射器给药，可在15至30分钟内实现不依赖CYP2C19的血小板抑制（表1）。³⁵ 其可逆、短效的特点在院前急救场景中可能具有优势，因为出血风险、手术需求或替代诊断可能仅在院内治疗后才被明确。在一项II期试验中，89%至90%的慢性冠脉综合征患者在30分钟时达到目标血小板抑制水平，

Glenzocimab（ACT017）

Glenzocimab（ACT017）是一种靶向GPVI D2胞外域的人源化单克隆抗体Fab片段，可阻断其二聚化以及与胶原和纤维蛋白的相互作用。⁴⁹ 在ACTIMIS Ib/IIa期试验（N = 106例接受静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者）中，与安慰剂相比，glenzocimab组有症状性颅内出血率（0% vs 10%）和90天死亡率（7% vs 21%）更低。⁵⁰ 然而，ACTISAVE II/III期试验（N = 438例）

蛋白酶激活受体4拮抗剂

血小板表达两种具有不同激活动力学的凝血酶受体：PAR-1介导低凝血酶浓度下的快速、短暂反应，驱动早期止血栓的形成，而PAR-4需要较高凝血酶浓度才能维持晚期聚集结构和血栓稳定化。这使得选择性PAR-4阻断成为一种有吸引力的策略，可在抑制病理性血栓的同时保留PAR-1依赖的止血功能。⁵⁷

BMS-986120，首类口服PAR-4

12-脂氧合酶抑制剂

12-脂氧合酶（12-LOX）催化花生四烯酸生成12-氢二十碳四烯酸（12-HETE），后者放大血小板活化效应。⁶⁴ ML355（VLX-1005）是首类选择性血小板型12-LOX抑制剂，是一个与所有其他抗血小板通路完全不同的全新靶点。一项针对肝素诱导血小板减少症的I期研究已完成并获得FDA快速通道资格，目前一项II期试验（NCT05785819）正在进行中（表3）。⁶⁵

糖蛋白Ibα抑制剂

Anfibatide是一种蛇毒来源的GPIbα抑制剂，可阻断高剪切条件下血小板对VWF的黏附。一项I期研究显示其以剂量依赖性方式抑制瑞斯托霉素诱导的血小板聚集，且未引起血小板减少；一项Ib/IIa期研究（N = 90例接受PCI治疗的非ST段抬高型心肌梗死患者）证明其以剂量依赖性方式抑制血小板聚集，与安慰剂相比，大出血或30天死亡率无显著差异。^62,63

临床前靶点

另有多个分子靶点处于早期研究阶段，包括GPR31（增强PAR-4信号传导，可被pepducin拮抗剂抑制）、GPR56（一种被III型胶原激活的黏附受体）、CLEC-2（一种由低剂量Bruton酪氨酸激酶抑制剂调节的hemITAM偶联受体）、Syk激酶（GPVI和CLEC-2信号传导的下游效应分子）、前列环素受体/PPAR轴以及P2Y1拮抗剂。⁶⁶

血小板反应性的基因组学研究进一步

讨论/未来方向

在抗血小板治疗由阿司匹林和P2Y12抑制剂主导的20年历程之后，治疗领域现沿两条互补方向扩展。现有药物的精细化应用正在以强有力的试验级证据重塑临床实践。与此同时，新一代药物有望将抗血栓疗效与出血风险解耦，但目前尚无任何药物在临床结局试验中得到验证。

未来抗血小板药物的开发应

总结

抗血小板治疗的格局正在经历重大变革。修订后的策略，包括短期DAPT后P2Y12单药治疗和癌症化学预防中的阿司匹林，现已拥有强有力的试验级证据支持临床推广。院前皮下注射药物（沙格雷酯和zalunfiban）填补了急性心肌梗死患者从症状发作到到达医院之间的重要治疗空白。阿司匹林制剂的优化以及不受CYP2C19影响的氯吡格雷

临床要点

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  新一代抗血小板药物有望在抑制血栓的同时不增加出血风险；然而，目前尚无任何药物获批或在临床试验以外用于临床。
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  速效皮下注射抗血小板药物（如沙格雷酯和zalunfiban）的开发可能缩短急性心肌梗死患者的治疗时间。正在进行的III期试验结果将有助于进一步了解其有效性和安全性。
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  不受CYP2C19影响的氯吡格雷

利益披露

除投稿工作外，M. Ahmed博士就STRONG-HF试验的健康经济学分析向罗氏诊断提供咨询服务。S. Mishra博士无利益冲突需披露。除投稿工作外，B. Bikdeli博士获得了美国心脏协会和VIVA Physicians的职业发展奖（#938814）。B. Bikdeli博士获得了Scott Schoen和Nancy Adams IGNITE奖，并获得了Mary Horrigan Connors颁发的Mary Ann Tynan研究学者奖

Mushood Ahmed|Samarth Mishra|Behnood Bikdeli