《IDCases》：The Placenta as a Diagnostic Specimen in Disseminated Tuberculosis of Pregnancy Presenting as Acute Respiratory Distress Syndrome – a case report
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妊娠期结核病通常呈少菌性特征，常规母体标本常无法获得诊断。胎盘在每个分娩时刻均可获取，但很少被送检进行分子检测。一名22岁未建档初孕妇，孕16周，因发热、干咳和进行性呼吸困难就诊，符合急性呼吸窘迫综合征（ARDS）标准。结核菌素试验无反应，无法获取痰液，因低氧
妊娠期结核病通常呈少菌性特征，常规母体标本常无法获得诊断。胎盘在每个分娩时刻均可获取，但很少被送检进行分子检测。一名22岁未建档初孕妇，孕16周，因发热、干咳和进行性呼吸困难就诊，符合急性呼吸窘迫综合征（ARDS）标准。结核菌素试验无反应，无法获取痰液，因低氧血症和产科风险无法行支气管肺泡灌洗，病毒学、细菌学、自身免疫学和真菌评估均无阳性发现。第三周开始的经验性抗结核治疗因肝毒性而停用。复发性发热伴头痛，脑脊液呈淋巴细胞性、低葡萄糖、高蛋白表现，符合可能的结核性脑膜炎（Marais评分12分），尽管脑脊液核酸扩增检测（CBNAAT）阴性。在自发性早产和新生儿死亡后，影像学显示肺部树芽征结节影以及大脑、小脑和脑干结核瘤。胎盘组织病理学显示伴有朗汉斯巨细胞的干酪样肉芽肿性绒毛炎；Ziehl Neelsen染色、Fite染色、Gomori六胺银染色和Warthin Starry染色均为阴性。新鲜胎盘组织的CBNAAT检测到利福平敏感的结核分枝杆菌，随后分枝杆菌血培养证实了菌血症。母亲在后续抗结核治疗后好转。在本综述报道的胎盘结核病例中，分子检测的表现始终优于抗酸染色，且组织学表现常为非肉芽肿性。凡是在妊娠期怀疑结核病时，应送检新鲜胎盘进行核酸扩增检测（NAAT），因为当其他母体标本无法得出结论时，它可以确立分子诊断并提供利福平敏感性信息，同时满足指导新生儿评估的Cantwell标准。
一、研究背景与现存问题
结核病对育龄期女性的影响尤为显著，妊娠既增加了对该病的易感性，又掩盖了其识别。妊娠期的免疫再定向会减弱Th1应答及结核分枝杆菌特异性干扰素γ的产生，从而形成一种少菌性、免疫耐受的表型。在此状态下，不仅结核菌素试验，甚至分子和细菌学检测的敏感性也会降低。结核病在专门的重症监护病房中也仅占急性呼吸窘迫综合征（ARDS）入院病例的不足4%。更复杂的是，诱导排痰常失败，支气管镜检查因产科风险和低氧血症而被推迟，影像学检查也因胎儿保护而延迟。最终导致临床怀疑超越微生物学证据的诊断困境。
胎盘在这一困境中占据独特但未被充分利用的位置。它是一个由母体血液直接灌注的器官，是血源性母体感染被过滤和沉积的解剖部位，并且是深部组织中唯一被丢弃或最多仅送检组织病理学的标本。然而形态学并不完美：肉芽肿可能缺失，胎盘组织的抗酸染色也不敏感。
二、研究目的与意义
本研究报告了一例所有母体气道和基于T细胞的检查均告失败，而新鲜胎盘组织的CBNAAT确立了诊断及利福平敏感性的病例。该病例被用于构建对不同检测类型下胎盘标本诊断性能的集中回顾，并为在妊娠期怀疑结核病时常规对胎盘标本进行分子检测提供依据。
三、主要关键技术方法
本研究采用的主要技术方法包括：1）高分辨率计算机断层扫描（HRCT）及对比增强CT（CECT）进行影像学评估；2）脑脊液（CSF）分析，包括细胞计数、生化检测及腺苷脱氨酶（ADA）测定；3）胎盘组织病理学检查，包括苏木精-伊红（H&E）染色及多种特殊染色（Ziehl-Neelsen、Fite、Gomori六胺银、Warthin Starry）；4）分子检测，即新鲜胎盘组织的基于核酸扩增的检测（CBNAAT，即GeneXpert MTB/RIF）；5）分枝杆菌血培养。样本来源于一名22岁未建档的初孕妇患者。
四、研究结果
病例呈现：
一位22岁未建档初孕妇，孕16周2天，因亚急性发热、干咳15-20天及进行性呼吸困难3-4天就诊。入院时表现为呼吸急促（45次/分钟）、室温下血氧饱和度90%、体温38.3℃及双侧湿啰音。血气分析显示急性呼吸性碱中毒叠加妊娠生理性碱中毒，肺泡-动脉梯度约60mmHg。饱和度后降至75%，需持续气道正压通气。结合双侧气腔实变影及正常床旁超声心动图，其临床表现符合柏林定义及2024年全球ARDS定义的非插管类别。
诊断序列如下：两次连续的多重病毒检测、常规血尿及诱导痰培养、HIV血清学、自身免疫筛查、真菌研究及钩端螺旋体病、恙虫病、梅毒、甲型和戊型肝炎血清学均为阴性。由于产科风险和低氧血症，支气管肺泡灌洗被推迟。第三周的高分辨率计算机断层扫描（HRCT）显示双侧磨玻璃影伴小叶中心结节影，促使研究人员根据国家结核病消除计划指南开始经验性抗结核治疗。7天内，这引发了肝毒性，符合Hy's法则，因此停药。
在临床改善并从重症监护室转出后，患者再次发热伴顽固性全颅头痛。脑脊液显示细胞数25个/μL（65%淋巴细胞）、葡萄糖30 mg/dL、蛋白质109 mg/dL、腺苷脱氨酶8.9 U/L，涂片、隐球菌抗原、抗酸染色、CBNAAT及培养均为阴性，按Marais标准评分为12分，符合可能的结核性脑膜炎。抗结核治疗与地塞米松和甘露醇一同恢复，并送检分枝杆菌培养。
自发性早产于孕23周发生，新生儿（出生体重685克）因呼吸窘迫插管后死亡。胎盘送检组织病理学和分子检测（新鲜）。产后影像学显示肺部树芽征结节影以及多个环状强化的弥漫性大脑、小脑和脑干病变伴周围水肿，未见可识别的头节，符合结核瘤表现。
胎盘组织病理学显示伴有朗汉斯型多核巨细胞的上皮样肉芽肿的干酪样肉芽肿性绒毛炎。Ziehl-Neelsen、Fite、Gomori六胺银和Warthin Starry染色均为阴性，重复梅毒血清学也无反应，排除了肉芽肿性绒毛炎的其他主要原因。新鲜胎盘组织的CBNAAT检测到结核分枝杆菌，且无利福平耐药。在恢复治疗时抽取的分枝杆菌血培养在一个月随访时报告生长出利福平和异烟肼敏感的结核分枝杆菌，证实了菌血症和血源性播散。
患者出院后接受为期2个月的强化期HRZE治疗，随后为10-16个月的巩固期HRE治疗，配合逐渐减量的地塞米松、吡哆醇补充及每月肝功能监测，并按规程向NTEP报告。3个月时，磁共振成像显示颅内病灶部分消退，证实了治疗反应。
五、讨论与结论
本病例的启示性特征不仅是疾病的严重程度，还有诊断产出的解剖分布。所有气道标本采样和T细胞记忆检查均为阴性或无法获取，而来自血液区室的两种标本均为诊断性。妊娠减弱了产生咳出菌和结核菌素反应性的Th1应答，而母体菌血症继续将微生物沉积在绒毛间隙，无论宿主免疫表型如何。在孕妇气道无法取样时，应尽早对血液区室（胎盘是其最易接近的代表）进行分子评估。
胎盘受累在母体结核病中既不罕见也不可靠地为肉芽肿性，已发表的文献显示出一致的检测性能层级。在最大的专题系列中，来自一个转诊中心的19名结核病孕妇的胎盘接受了检查；分子检测在所有样本中均为阳性，而经典形态学和抗酸染色则相当不可靠，9名存活婴儿中有3名随后发展为先天性结核病。有两例报告的胎盘完全没有肉芽肿，而是表现出急性中性粒细胞性绒毛炎和间质性绒毛炎，其中仅通过荧光染色才能显示杆菌；另一病例表现为急性绒毛膜羊膜炎。因此不能单凭形态学来提出或排除诊断。
在将分子检测与组织染色直接比较时，差异显著。在80份组织学提示结核病的存档标本中，Xpert MTB/RIF的检出率为53.2%，而Ziehl-Neelsen为20.3%（p=0.002）。其他系列的石蜡包埋组织CBNAAT检测也有可比性能，Xpert Ultra能在大多数培养或参考PCR阳性的存档标本中检测到结核分枝杆菌。由此得出两个实际意义：首先，新鲜组织优于固定组织，应在分娩时索取；其次，对于许多仅在回顾时才考虑结核病的病例，石蜡块仍具有诊断价值，因此储存的胎盘在数周或数月后仍然可以进行检测。
胎盘在新生儿评估中也具有特定权重。根据Cantwell标准，证明胎盘或母体生殖道存在结核感染是诊断先天性结核病的标准之一，前提是婴儿体内也证实存在结核病变。因此，阳性的胎盘分子结果不仅仅确认了母体诊断，还应触发立即对新生儿进行微生物学评估。胃液或气管内抽吸物的NAAT、培养和肝脏影像学检查应为决定是否进行新生儿经验性治疗提供信息。在上述系列中，经分子确诊的胎盘结核病母亲所生的存活婴儿中有三分之一患上了先天性结核病。妊娠期结核病独立地与早产和围产期死亡相关，这是一个强有力的论据，应将阳性胎盘视为可操作的儿科发现而非回顾性趣闻。在本例患者中，这一机会丧失；新生儿既未接受分枝杆菌学评估也未进行尸检，因此先天性结核病仍未得到证实。研究人员认为当时也应送检气管内抽吸物进行CBNAAT。
研究结论翻译： 实用信息尽管如此简单——凡是妊娠期妇女怀疑结核病时，应送检新鲜胎盘，分割后分别提交进行组织病理学、抗酸和真菌染色、分枝杆菌培养及CBNAAT，而非仅做组织病理学。在本例患者中，这一单一请求将一个临床上高度怀疑但微生物学上未经证实的疾病转化为一个经过确认的药敏特征明确的诊断，且对危重产妇无任何操作风险。
